生物技術藥物制劑（基礎與應用）

第1部分 生物技術藥物制劑基礎知識
第1章 緒論1
11 概述1
111 生物醫(yī)藥發(fā)展概況2
112 國際生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展動態(tài)2
113 發(fā)展中的中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)3
114 生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)未來的趨勢4
12 生物技術藥物給藥新技術和新劑型進展5
121 注射給藥途徑5
122 非注射給藥途徑6
13 新技術的應用12
131 納米技術的應用12
132 蛋白質(zhì)、多肽類藥物的聚乙二醇修飾12
14 展望12
參考文獻12
第2章 生物技術藥物性質(zhì)與分類15
21 生物技術藥物15
22 生物技術藥物分類16
221 多肽和蛋白質(zhì)藥物16
222 核酸藥物19
223 其他生物技術藥物--多糖藥物21
23 生物技術藥物理化特性22
231 多肽和蛋白質(zhì)藥物的結(jié)構(gòu)特點和理化性質(zhì)22
232 核酸藥物的結(jié)構(gòu)特點和理化性質(zhì)27
24 生物技術藥物的藥代動力學特點31
241 蛋白質(zhì)多肽類藥物的藥代動力學特點31
242 核酸類藥物的藥代動力學特點33
25 生物技術藥物的分析檢測方法34
251 電泳法34
252 高效液相色譜法34
253 質(zhì)譜法35
254 免疫學和放射性同位素示蹤法35
255 量熱法36
256 光譜法36
257 生物檢定法36
258 核磁共振法36
參考文獻37
第3章 改善生物技術藥物生物藥劑學性質(zhì)的方法38
31 蛋白質(zhì)多肽類藥物的結(jié)構(gòu)修飾38
311 聚乙二醇的生理化學特性38
312 聚乙二醇修飾的原理及意義39
313 常用的聚乙二醇衍生物40
314 peg修飾過程設計42
315 peg修飾的方法及生物優(yōu)化42
316 peg修飾蛋白質(zhì)、多肽類藥物的分析方法44
317 現(xiàn)有的peg修飾蛋白質(zhì)、多肽類藥物概況45
318 蛋白質(zhì)、多肽類藥物的聚乙二醇修飾存在的問題51
32 反義寡核苷酸的化學修飾51
321 反義寡核苷酸化學修飾的目的52
322 反義寡核苷酸化學修飾的類型52
323 反義寡核苷酸化學修飾實例55
33 提高生物技術藥物生物利用度的途徑57
331 提高膜通透性，突破膜障的方法57
332 克服酶障的途徑59
參考文獻61
第4章 劑型、處方設計的原理與方法62
41 概述62
42 劑型的基本要求63
43 劑型、處方設計的一般原則63
44 處方前研究64
441 多晶型65
442 溶解度65
443 溶出度65
444 膜滲透性66
445 分配系數(shù)66
446 pka和解離常數(shù)66
447 主藥與輔料相互作用的研究66
45 處方篩選與工藝研究66
451 輔料的選擇67
452 處方篩選與工藝研究方法67
453 放大試驗與初步質(zhì)量評價68
46 制劑質(zhì)量研究及質(zhì)量標準制定68
461 藥物制劑質(zhì)量研究內(nèi)容68
462 藥物制劑質(zhì)量標準的項目71
47 藥物和藥物制劑的穩(wěn)定性研究73
471 藥物穩(wěn)定性：降解反應機理73
472 藥物穩(wěn)定性：藥物的自身聚集及其在容器表面吸附73
473 藥物和藥物制劑的穩(wěn)定性：動力學和儲存期73
474 反應速率74
475 增加藥物制劑穩(wěn)定性的方法77
476 穩(wěn)定性試驗要求79
477 原料藥穩(wěn)定性研究79
478 藥物制劑穩(wěn)定性研究81
479 穩(wěn)定性重點考察項目82
48 藥用輔料82
481 輔料對藥物制劑穩(wěn)定性的影響86
482 各類輔料對藥物吸收的影響86
483 輔料對藥物體內(nèi)分布的影響87
49 防腐87
491 滅菌和儲存87
492 防腐劑選擇88
493 防腐劑的作用模式88
494 防腐劑的應用88
410 劑型、處方設計的生物藥劑學基礎88
4101 藥物吸收的基本原理89
4102 藥物吸收后的分布98
4103 藥物代謝101
4104 藥物排泄103
411 生物利用度和生物等效性103
4111 生物利用度103
4112 生物等效性104
4113 生物利用度和生物等效性研究一般要求105
412 劑型設計的藥物動力學基礎107
4121 表觀分布容積108
4122 半衰期109
4123 清除率110
4124 生物技術藥物藥物動力學特點110
4125 生物技術藥物臨床前藥代動力學研究要求111
4126 i期臨床藥代動力學試驗研究內(nèi)容112
4127 ii期和iii期臨床試驗中的藥代動力學研究要求113
413 給藥途徑與劑型的選擇113
4131 口服途徑114
4132 直腸途徑115
4133 注射途徑115
4134 經(jīng)皮途徑116
4135 眼部、耳部和鼻腔途徑116
4136 其他途徑116
414 臨床給藥方案設計原則116
參考文獻117
第5章 藥物研究、生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范118
51 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范118
511 概述118
512 專用術語118
513 主要內(nèi)容118
514 檢查辦法123
52 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范125
521 概述125
522 專用術語125
523 臨床試驗前的準備與必要條件127
524 受試者的權益保障127
525 試驗方案128
526 研究者的職責129
527 申辦者的職責130
528 監(jiān)查員的職責130
529 記錄與報告131
5210 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析131
5211 試驗用藥品的管理132
5212 質(zhì)量保證132
5213 多中心試驗132
5214 附錄：世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言132
53 gmp概述135
531 概念及涵義135
532 類型135
533 發(fā)展歷史136
534 實施gmp的重要意義137
54 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范138
541 概述138
542 成品藥物的現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范139
543 美國cgmp的補充要求146
55 藥物配制質(zhì)量管理規(guī)范147
551 概述147
552 現(xiàn)行藥物配制質(zhì)量管理規(guī)范147
56 美國cgmp對于藥物產(chǎn)品包裝、標簽和儲存的規(guī)定152
561 容器152
562 防兒童/成人用包裝155
563 防偽包裝156
564 順應性包裝156
565 標簽156
566 生產(chǎn)商標簽156
567 處方標簽157
568 otc標簽157
569 儲存158
5610 運輸158
參考文獻158
第2部分 生物技術藥物給藥載體
第6章 微粒給藥載體159
61 概述159
611 概念和特點159
612 模型藥的主要類型160
613 給藥途徑160
614 靶向性161
62 微球微囊的處方設計162
621 微球微囊載體材料163
622 穩(wěn)定劑的應用165
63 微球微囊的制備工藝165
631 相分離法165
632 液中干燥法167
633 噴霧干燥法171
634 縮聚法173
635 低溫噴霧提取法174
636 超臨界流體技術176
637 制備工藝對生物技術藥物結(jié)構(gòu)及活性的影響177
638 微粒的實驗室研究中存在的問題180
64 處方、工藝篩選的優(yōu)化方法181
641 單因素設計181
642 正交設計181
643 均勻設計183
644 因子設計185
645 星點設計-效應面優(yōu)化法185
65 生物可降解聚合物微球微囊釋藥機理189
651 生物降解聚合物的降解機理189
652 微球微囊釋藥的模型擬合191
66 微粒的質(zhì)量控制指標及評價方法192
661 微粒形態(tài)、粒徑大小及其分布192
662 微粒的載藥量與包封率192
663 含量測定193
664 體外釋藥動力學193
665 微球體內(nèi)分布試驗194
666 穩(wěn)定性考察194
667 有機溶劑的殘留194
668 微球表面的pva含量測定195
669 表面特性195
6610 生物相容性和生物降解性195
參考文獻196
第7章 納米粒給藥載體198
71 概述198
72 載藥納米粒的制備方法以及表面修飾201
721 制備方法201
722 納米粒的表面修飾202
73 載藥納米粒的工藝研究202
731 純化203
732 滅菌203
733 冷凍干燥203
74 納米粒的質(zhì)量評價203
741 理化特性203
742 載藥量和包封率204
743 體外釋藥動力學205
75 納米粒的體內(nèi)研究205
751 靶向性研究205
752 納米粒的給藥途徑207
76 納米粒給藥載體的應用208
761 糖尿病的治療208
762 癌癥的治療208
763 通過血腦屏障209
77 制備實例209
771 促甲狀腺素釋放激素納米粒的制備209
772 干擾素α可生物降解納米粒的制備209
773 經(jīng)peg修飾的環(huán)孢菌素a納米粒的制備210
774 以bsa作為模型蛋白peg-plga微球的制備211
775 胰島素殼聚糖生物黏附性納米粒的制備211
78 展望212
781 智能化的納米藥物傳輸系統(tǒng)212
782 人工紅細胞212
783 納米生物藥物輸送213
784 捕獲病毒的納米陷阱213
785 “分子馬達”213
786 納米機器人213
參考文獻213
第8章 脂質(zhì)體給藥載體215
81 概述215
82 脂質(zhì)體的組成和類型215
821 脂質(zhì)體的組成215
822 脂質(zhì)體的類型218
83 脂質(zhì)體的作用機理和給藥途徑219
831 脂質(zhì)體的作用機理219
832 脂質(zhì)體的給藥途徑221
84 脂質(zhì)體的理化性質(zhì)222
841 相變222
842 相分離223
843 膜滲透性224
844 脂質(zhì)體表面電性224
85 脂質(zhì)體的作用特點224
851 控制藥物釋放，延長藥物作用時間224
852 降低藥物毒性225
853 保護藥物的生物活性，改變藥物體內(nèi)分布225
854 提高藥物的靶向性226
86 脂質(zhì)體的制備技術228
861 機械分散法228
862 薄膜法229
863 逆相蒸發(fā)法231
864 復乳法232
865 熔融法232
866 注入法232
867 冷凍干燥法233
868 表面活性劑處理法234
869 脂質(zhì)體前體制法234
8610 鈣融合法235
8611 聯(lián)合方法235
87 脂質(zhì)體的主動載藥技術和分離技術235
871 脂質(zhì)體的主動載藥技術235
872 脂質(zhì)體的分離技術236
88 脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和滅菌237
881 化學穩(wěn)定性238
882 物理穩(wěn)定性238
883 脂質(zhì)體的滅菌239
89 脂質(zhì)體的質(zhì)量評定240
891 主藥含量的測定240
892 形態(tài)和粒度分布的測定240
893 體外釋放度的測定241
894 藥物滲漏率的測定241
895 包封率測定241
896 包封容積的測定243
897 凝聚速率的測定243
898 相轉(zhuǎn)化溫度的測定243
899 沉降速率的測定244
8910 脂質(zhì)膜穩(wěn)定性的測定244
8911 血漿中的穩(wěn)定性測定244
8912 脂質(zhì)體表面電性的測定244
810 脂質(zhì)體作為生物技術藥物載體的特點和應用245
8101 抗腫瘤藥物的載體245
8102 抗菌藥物、抗病毒藥物的載體246
8103 疫苗佐劑和載體246
8104 酶和多肽類藥物的載體247
8105 免疫激活劑247
8106 基因工程、基因治療中的應用248
8107 免疫診斷248
811 新型脂質(zhì)體249
8111 溫度敏感脂質(zhì)體/熱敏脂質(zhì)體249
8112 ph敏感脂質(zhì)體250
8113 受體介導脂質(zhì)體251
8114 摻入糖脂的脂質(zhì)體252
8115 免疫脂質(zhì)體252
8116 磁性脂質(zhì)體254
8117 長循環(huán)脂質(zhì)體254
8118 柔性脂質(zhì)體和柔性囊泡255
8119 陽離子脂質(zhì)體257
81110 聚合膜脂質(zhì)體257
81111 聲振波敏感脂質(zhì)體258
81112 其他新型脂質(zhì)體258
參考文獻259
第9章 微乳給藥載體262
91 概述262
92 微乳的基本概念262
921 定義262
922 微觀結(jié)構(gòu)263
923 微乳的理化性質(zhì)263
924 研究方法264
93 微乳形成的機理264
931 微乳的相圖和結(jié)構(gòu)264
932 微乳的本質(zhì)與形成機理265
94 微乳的制備265
941 微乳形成的基本條件266
942 處方設計原則266
943 制備策略266
944 質(zhì)量評價與控制269
95 微乳藥物載體給藥系統(tǒng)270
951 微乳口服給藥系統(tǒng)270
952 微乳注射給藥系統(tǒng)271
953 微乳透皮給藥系統(tǒng)272
954 眼用制劑273
955 自微乳化系統(tǒng)273
96 微乳在藥劑學上的其他應用274
961 應用微乳制備納米粒274
962 微乳在制藥工業(yè)上的其他應用275
97 微乳的應用前景276
參考文獻276
第3部分 生物技術藥物給藥系統(tǒng)
第10章 注射給藥系統(tǒng)278
101 概述278
102 注射用滅菌粉末的制劑技術279
1021 冷凍干燥技術的特點、原理及設備279
1022 冷凍干燥過程280
1023 冷凍干燥工藝的影響因素283
1024 藥物凍干損傷和保護機理285
1025 常見問題和解決方法286
103 注射用生物技術藥物新劑型289
1031 微球和微囊289
1032 納米粒292
1033 脂質(zhì)體294
1034 注射用微乳295
104 應用296
1041 模型藥物牛血清白蛋白的殼聚糖微球296
1042 破傷風類毒素聚乳酸微球297
1043 胰島素緩釋納米囊注射劑298
1044 促肝細胞生長素脂質(zhì)體注射用滅菌粉末300
1045 干擾素α脂質(zhì)體前體301
1046 注射用重組人白介素11注射用滅菌粉末301
1047 鮭魚降鈣素注射劑302
參考文獻303
第11章 黏膜給藥系統(tǒng)306
111 概述306
1111 黏膜的生化特點306
1112 黏膜的結(jié)構(gòu)306
1113 藥物的黏膜轉(zhuǎn)運306
1114 影響藥物黏膜吸收的因素307
1115 藥物黏膜吸收的生物利用度307
112 鼻腔黏膜給藥308
1121 鼻腔的解剖及生理特征308
1122 藥物在鼻腔的吸收過程309
1123 影響鼻腔黏膜吸收的因素310
1124 鼻腔黏膜給藥制劑的類型312
1125 鼻黏膜免疫315
1126 應用實例316
113 肺部給藥319
1131 肺部的解剖生理319
1132 肺部藥物吸收及代謝319
1133 影響肺部藥物吸收的因素320
1134 肺部黏膜給藥對活性成分的要求321
1135 肺部黏膜給藥制劑的類型322
1136 應用舉例324
114 眼部黏膜給藥325
1141 眼部的解剖生理325
1142 藥物在眼部的吸收過程326
1143 眼部給藥的優(yōu)點與限制327
1144 眼部給藥的藥物動力學328
1145 影響藥物眼部吸收的因素328
1146 眼部給藥制劑的類型329
1147 應用實例330
115 口腔黏膜給藥331
1151 口腔的解剖生理331
1152 藥物在口腔黏膜的吸收過程及影響因素332
1153 促進口腔黏膜吸收的途徑333
1154 口腔黏膜給藥制劑的用藥要求335
1155 口腔黏膜給藥制劑的類型335
1156 應用實例--干擾素口含片336
116 直腸黏膜給藥337
1161 直腸黏膜的生理特點337
1162 直腸黏膜的吸收特點337
1163 影響直腸黏膜吸收的因素與吸收促進劑338
1164 直腸栓339
1165 應用實例341
117 陰道黏膜給藥341
1171 陰道的解剖和生理及藥物在陰道黏膜的吸收過程341
1172 陰道黏膜吸收的特點342
1173 影響陰道黏膜藥物吸收的因素342
1174 陰道給藥劑型343
1175 應用實例--干擾素陰道給藥片344
參考文獻344
第12章 口服給藥系統(tǒng)346
121 概述346
1211 胃腸道生理特征及生態(tài)系統(tǒng)347
1212 胃腸道生態(tài)系統(tǒng)的變化349
122 生物技術藥物口服給藥的藥劑學手段349
1221 骨架片劑349
1222 胃內(nèi)漂浮滯留片358
1223 生物黏附片361
1224 微丸劑367
1225 口服微粒給藥系統(tǒng)388
1226 口服微乳給藥系統(tǒng)392
123 生物技術藥物在口服胃腸道給藥系統(tǒng)中的應用396
1231 胰島素的口服給藥396
1232 降鈣素的口服給藥402
1233 口服疫苗微球405
參考文獻409
第13章 結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)412
131 概述412
132 口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的影響因素413
1321 胃腸轉(zhuǎn)運413
1322 胃腸道的ph413
1323 結(jié)腸微生物413
1324 結(jié)腸吸收414
133 結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的主要應用類型、設計原理及其關鍵材料414
1331 ph控制型ocdds414
1332 時間依賴型ocdds415
1333 壓力控制型ocdds417
1334 生物降解型ocdds418
134 結(jié)腸定位制劑的體內(nèi)外評價方法427
1341 結(jié)腸定位制劑的體外溶出方法427
1342 結(jié)腸定位制劑的體內(nèi)評價方法428
135 面臨的問題及發(fā)展趨勢429
參考文獻429
第14章 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)432
141 概述432
142 皮膚的生理特點及藥物經(jīng)皮轉(zhuǎn)運機理433
1421 皮膚的結(jié)構(gòu)與生理433
1422 藥物經(jīng)皮轉(zhuǎn)運機理435
143 經(jīng)皮給藥的處方工藝設計436
1431 經(jīng)皮給藥處方前工作436
1432 處方設計439
144 經(jīng)皮給藥制劑的類型、組成及其常用材料442
1441 貼劑442
1442 凝膠劑451
1443 巴布劑453
1444 軟膏劑454
1445 噴霧劑457
1446 外用氣霧劑458
145 促進藥物經(jīng)皮滲透的方法459
1451 改善藥物經(jīng)皮滲透性的藥劑學方法459
1452 改善藥物經(jīng)皮滲透性的物理學方法464
1453 化學促透作用471
1454 其他471
146 應用與實例473
1461 低分子肝素柔性納米脂質(zhì)體透皮制劑473
1462 低分子肝素外用噴霧劑474
1463 低分子肝素的脂質(zhì)體噴霧凝膠劑的制備475
1464 低分子肝素的外用軟膏的制備475
1465 低分子肝素的外用水凝膠的制備475
1466 低分子肝素脂質(zhì)體噴膠劑475
1467 環(huán)孢素a軟膏476
1468 胰島素外用凝膠劑476
1469 胰島素傳遞體477
14610 膜縫隙結(jié)合蛋白傳遞體477
14611 牛血清白蛋白傳遞體477
14612 白介素2和干擾素α傳遞體477
14613 低聚核苷酸的微針貼劑給藥系統(tǒng)477
14614 胰島素的微針貼劑給藥系統(tǒng)478
14615 dna的經(jīng)皮微針陣列給藥系統(tǒng)478
147 應用與展望478
參考文獻479
第15章 植入給藥系統(tǒng)482
151 概述482
1511 植入給藥系統(tǒng)的發(fā)展482
1512 研究的目的和意義482
1513 植入給藥系統(tǒng)的特點483
1514 生物技術藥物應用于植入給藥系統(tǒng)的選擇484
152 植入給藥系統(tǒng)的材料484
1521 非生物降解型材料484
1522 生物降解型材料485
153 植入給藥系統(tǒng)的種類486
1531 膜擴散控釋給藥系統(tǒng)486
1532 滲透壓控釋植入給藥系統(tǒng)487
1533 蒸氣壓推進泵488
1534 dad植入泵489
1535 溶解擴散控釋植入給藥系統(tǒng)489
1536 溶蝕擴散/骨架擴散控釋植入給藥系統(tǒng)489
154 植入給藥系統(tǒng)的制備工藝490
1541 直接灌裝法490
1542 壓模成型490
1543 熔融成型490
155 植入給藥系統(tǒng)體內(nèi)外研究491
1551 體外釋放試驗方法491
1552 植入型給藥系統(tǒng)的體內(nèi)釋放評價492
1553 植入劑的突釋現(xiàn)象492
156 植入給藥系統(tǒng)的應用493
1561 胰島素植入劑493
1562 戈舍瑞林可注射埋植劑493
1563 塵螨變應原甲殼素植入劑494
1564 含有生長激素的植入劑494
參考文獻495
第16章 基因藥物給藥系統(tǒng)496
161 概述496
1611 基因治療與基因工程的異同496
1612 基因治療的兩種模式496
1613 基因藥物497
162 基因藥物給藥載體的類型及其特點497
1621 病毒型載體498
1622 非病毒型載體506
163 基因藥物給藥載體的制備工藝511
1631 病毒性載體的制備511
1632 非病毒載體的制備方法512
164 基因藥物給藥載體質(zhì)量控制指標及評價方法516
1641 基因轉(zhuǎn)移方法評價標準517
1642 總的質(zhì)量控制要求517
1643 病毒性載體的質(zhì)量控制517
1644 脂質(zhì)體的質(zhì)量評價518
1645 基因治療中亟待解決的關鍵問題518
165 展望519