藥物化學(xué)

　　本書共分18章，按藥理作用或藥效分類，介紹各類重要藥物的發(fā)現(xiàn)過程、結(jié)構(gòu)特征、合成路線、作用機(jī)理、主要用途、構(gòu)效關(guān)系等。本次修訂本除保持第二版（彭司勛主編，化學(xué)工業(yè)出版社，1988）的基本結(jié)構(gòu)、體例外，對內(nèi)容作了較大的調(diào)整，充實(shí)了新的知識，淘汰了舊的部分。例如，增加了“藥物代謝”和“藥物生物技術(shù)”兩章，以擴(kuò)大學(xué)生的知識面。各章均附有參考文獻(xiàn)或選讀文獻(xiàn)，可供進(jìn)一步學(xué)習(xí)。本書除作高等醫(yī)藥院校藥物化學(xué)、藥學(xué)等專業(yè)的教材外，也可供從事醫(yī)藥科研、生產(chǎn)、醫(yī)院藥房或其他藥學(xué)工作者參考。片斷：芎嗪、粉防己堿、毛冬青甲素。抗瘧藥：青蒿素及其衍生物——雙氫青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯，它們的結(jié)構(gòu)和已知的抗瘧藥不同，為含有過氧基的倍半萜內(nèi)酯，打破了抗瘧藥基本結(jié)構(gòu)的傳統(tǒng)概念，為抗瘧藥研究開辟了新的領(lǐng)域。青蒿素對惡性瘧，尤對氯喹耐藥的腦型瘧有較好的療效，這是天然有效成分通過結(jié)構(gòu)改造尋找新藥最成功的事例。此外還研制成功新的抗瘧藥——苯芴醇和磷酸萘酚喹，使我國抗瘧藥的研究處于世界領(lǐng)先地位?？辜纳x藥：呋喃丙胺、鶴草酚和咪唑酸酯。計(jì)劃生育藥：結(jié)晶天花粉蛋白用于引產(chǎn)，棉酚是我國首先發(fā)現(xiàn)的男性抗生育藥，因易引起低血鉀癥而未在臨床正式應(yīng)用，我國對其化學(xué)，作用機(jī)理和毒理等進(jìn)行了系統(tǒng)研究。合成的五味子丙素中間體——聯(lián)苯雙酯能降低SGPT，對肝臟有保護(hù)作用。從唐古特山莨菪分離出兩個(gè)新生物堿——山莨菪堿和樟柳堿，前者用于中毒性休克和改善微循環(huán)障礙，后者為膽堿能神經(jīng)阻滯藥。鎮(zhèn)痛藥：延胡索乙素和二氫埃托啡。利福定是半合成抗結(jié)核的新抗生素。二巰基丁二酸鈉是我國第一個(gè)進(jìn)入國際市場的廣譜金屬解毒劑?；A(chǔ)研究方面，如人工全合成牛胰島素，天花粉蛋白的化學(xué)——一級結(jié)構(gòu)、二級結(jié)構(gòu)、空間結(jié)構(gòu)的研究，羥甲芬太尼——新的μ阿片受體激動劑，新的鉀通道阻滯劑——氯化芐基四氫巴馬汀等。藥物設(shè)計(jì)是藥物研究的中心環(huán)節(jié)，也是藥物化學(xué)的重要發(fā)展趨勢。70年代以后，我國開始這一領(lǐng)域的研究，從Hansch方法發(fā)展到以藥物和生物大分子三維結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的3D－QSAR，有力地促進(jìn)了新藥研究水平的提高。綜上所述，可以看出新中國成立后，藥物化學(xué)取得了很大的成就。隨著醫(yī)藥發(fā)展，“九五”計(jì)劃和2010年長遠(yuǎn)規(guī)劃的制定，“科教興藥”戰(zhàn)略的實(shí)施，藥物化學(xué)必將得到進(jìn)一步發(fā)展，創(chuàng)制出更好的新藥，為保障人民健康、促進(jìn)醫(yī)藥工業(yè)持續(xù)發(fā)展服務(wù)。四、藥物的研究和開發(fā)（DrugResearchandDevelopment）國際上現(xiàn)有化學(xué)原料藥為3500～4000種。其中合成藥約50％，動植物有效成分約占30％，生化或微生物藥物約占12％，無機(jī)藥物約占8％。一般認(rèn)為目前大多數(shù)疾病，沒有得到較滿意的藥物治療。一些常見或危害較大的疾病，如腫瘤、心（腦）血管病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、病毒和嚴(yán)重感染、艾滋病、老年疾病和計(jì)劃生育藥物等，還需要研制高效、低毒、質(zhì)優(yōu)的新藥。藥物研究是一項(xiàng)綜合性的探索工作，是一種創(chuàng)造性勞動，必須多學(xué)科相互配合。除藥學(xué)外，還需要生物學(xué)科、化學(xué)學(xué)科和臨床醫(yī)學(xué)等協(xié)作。藥物研究階段，各學(xué)科和各個(gè)環(huán)節(jié)相互關(guān)系可用示意圖表示（圖1－1）。發(fā)現(xiàn)有效化合物是研究的基礎(chǔ)，如前述可來自多方面，須先確定其性質(zhì)和結(jié)構(gòu)，通過生物系統(tǒng)的各項(xiàng)試驗(yàn)，了解化合物的藥效、毒理、代謝以及與機(jī)體的相互作用，然后進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究。上述信息反饋既可對新化合物的設(shè)計(jì)提供參考，又可進(jìn)一步了解作用機(jī)制，為設(shè)計(jì)生物系統(tǒng)試驗(yàn)指出方向。概括地說，研究工作是藥物設(shè)計(jì)、生物系統(tǒng)試驗(yàn)和構(gòu)效關(guān)系三者的循環(huán)過程，它包括了有關(guān)學(xué)科的相互配合。藥物開發(fā)是在實(shí)驗(yàn)室研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行生產(chǎn)準(zhǔn)備的各項(xiàng)研究。如生產(chǎn)工藝、中試放大、“三廢”處理、技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)、市場信息等，使研究成果盡快地轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品。所以藥物開發(fā)是將藥物有關(guān)的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究的成果進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化，轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)力，創(chuàng)造社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。藥物的研究和開發(fā)包括著兩個(gè)階段，雖然在技術(shù)研究方面兩個(gè)過程有很多重疊。但仍各有側(cè)重，研究階段強(qiáng)調(diào)學(xué)術(shù)和技術(shù)意義，開發(fā)階段則較強(qiáng)調(diào)市場價(jià)值和經(jīng)濟(jì)意義。綜上所述，開發(fā)是藥物研究與生產(chǎn)之間的重要環(huán)節(jié)，科學(xué)的開發(fā)過程除技術(shù)問題外，還涉及經(jīng)濟(jì)學(xué)、商品學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)和市場分析等一系列社會學(xué)科。一個(gè)新藥的研究和開發(fā)投資較大，周期也較長，一般可分為下述四個(gè)階段。（1）制訂研究計(jì)劃和制備化合物根據(jù)社會需要和科學(xué)發(fā)展水平，在了解國內(nèi)外研究動態(tài)和發(fā)展趨勢的基礎(chǔ)上，制定嚴(yán)密的新藥研究計(jì)劃和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。然后進(jìn)行化學(xué)合成或天然產(chǎn)物提取，所得化合物，確定其結(jié)構(gòu)和有關(guān)性質(zhì)。所以，這一階段是調(diào)查研究、收集資料、整理文獻(xiàn)、制定計(jì)劃、進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，制備化合物，為下階段提供研究的物質(zhì)基礎(chǔ)。（2）篩選和臨床前研究首先用實(shí)驗(yàn)動物進(jìn)行篩選。在眾多合成或提取的化合物中，可能只有幾個(gè)化合物具有所期望的活性。根據(jù)當(dāng)前情況，有針對性地進(jìn)行多項(xiàng)藥理指標(biāo)的篩選仍很必要，有些藥物是從隨機(jī)篩選中發(fā)現(xiàn)的。篩選時(shí)盡可能模擬病理和治療過程來選擇實(shí)驗(yàn)動物模型，盡量縮短動物和臨床間的差距。目前我們的篩選方法、動物種屬、質(zhì)量和動物飼養(yǎng)條件，與國外比較還有距離，已引起有關(guān)部門的重視，正在積極籌建國家篩選中心。經(jīng)過篩選出的有效的化合物要進(jìn)行臨床前的系統(tǒng)藥理、藥代動力學(xué)、生化和毒理的全面研究。這是關(guān)系藥物能否過渡到臨床，保證用藥安全有效的重要階段。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)要保證藥品的效用確切。對新藥安全性評價(jià)的毒理學(xué)研究要很重視，須進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)和致畸、致突變、致癌等“三致”試驗(yàn)。然后進(jìn)行體內(nèi)生化代謝和藥代動力學(xué)的研究，設(shè)計(jì)合適的劑型，制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。由于實(shí)驗(yàn)動物和人有差距，進(jìn)入臨床試驗(yàn)前，首先要在少數(shù)健康人（志愿者）身上以小劑量觀察耐受性，如沒有出現(xiàn)不應(yīng)有的副作用，逐漸增加劑量到預(yù)期的治療范圍。同時(shí)，進(jìn)一步完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和劑型研究，經(jīng)新藥審評委員會審核，衛(wèi)生部門批準(zhǔn)后，才能進(jìn)入臨床試驗(yàn)。本書前言前言現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和學(xué)科的相互滲透，促進(jìn)了藥物化學(xué)的迅速發(fā)展，藥物化學(xué)內(nèi)容日益車富。這次修訂的原則是，作為藥物化學(xué)專業(yè)的教材，內(nèi)容應(yīng)緊密結(jié)合專業(yè)培養(yǎng)目標(biāo)要求，同時(shí)也兼顧藥學(xué)類專業(yè)的選用。除保持第二版（彭司勛主編，化學(xué)工業(yè)出版社，1988）的基本結(jié)構(gòu)、體例外，根據(jù)多年來的教學(xué)實(shí)踐，并參考了國外新近出版的藥物化學(xué)教材和參考書（W.O.Foyeetal.ThePrinciplesofMedicinalChemistry，4thEd，1995；C.R.Ganellinetal.MedicinalChemistry2ndEd.1993；K.LarsenP.etal.ATextbookofDrugDesignandDevelopment，2nd.Ed.1996；M.E.Wolf.Burger＇sMedicinalChemistryandDrugDiscoveryVol.1PrinciplesandPractice，5thEd，1995），對內(nèi)容作了較大的調(diào)整，充實(shí)了新的知識，淘汰了舊的部分。例如增加了“藥物代謝”和“藥物生物技術(shù)”兩章，以擴(kuò)大學(xué)生的知識面；考慮已有療效好的新抗菌藥問世，將第二版中磺胺藥物與抗病原性微生物藥兩章合并為“抗菌藥和抗病毒藥”一章；有些章節(jié)的內(nèi)容已重新改寫，力求更符合教材要求，全書共計(jì)十八章。參加這次修訂的有華西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院、上海醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院、沈陽藥科大學(xué)、北京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院、第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院和中國藥科大學(xué)等院校。修訂過程中編者均兢兢業(yè)業(yè)，認(rèn)真編寫，但限于業(yè)務(wù)水平和教學(xué)經(jīng)驗(yàn)，可能仍有疏漏之處，請讀者和各院校使用中提出寶貴意見，以便再次修訂和充實(shí)。這次修訂得到上述各院校的支持，在此表示衷心的謝意。彭司勛1997年8月于南京

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