清咸豐六年(1856年)的天京事變中,石達開因責備北王韋昌輝濫殺而遭韋昌輝殺死留在天京的家屬,石逃出城外后召集軍隊討伐韋昌輝。在韋昌輝被殺后,石達開在天京奉洪秀全命輔政。洪秀全此時開始提防石達開,任用其兄洪仁發(fā)和洪仁達牽制他。石達開日益不安,于1857年從天京出走到安慶,一路上太平軍相從者如云。洪秀全這時曾經撤去洪氏兄弟王爵以挽留石達開,不為石接受。后來石達開領兵到江西,1858年經浙江到福建,再到江西,1859年入湖南,攻寶慶府(今邵陽市)不克,南下廣西。石達開雖然不再聽從天京當局的命令,不過天京當局把他的出走視為遠征而不是分裂。石達開被認為是太平天國將領中最富有謀略的人。曾國藩說“查賊渠以石為最悍,其誑煽莠民,張大聲勢,亦以石為最譎”,曾國藩的幕僚薛福成則贊其為“絕代英物”。左宗棠說“石逆狡悍著聞,素得羣賊之心,其才智出諸賊之上,而觀其所為,頗以結人心,求人才為急,不甚附會邪教俚說,是賊之宗主,而我所畏忌也”。