藥物性肝病

第1章
藥物性肝損傷： 序言和概述 3
前言 3
臨床概述 3
發(fā)病機制 6
診斷 9
藥物研發(fā) 9
藥物上市后的監(jiān)管 10
結(jié)論 11
參考文獻 11
第2章
細胞色素P450對毒素的活化與肝細胞毒性 14
前言 14
細胞色素P450酶 15
毒性知識背景 18
生物活化反應 20
藥物研發(fā)中的篩選策略 25
人類特異性代謝物問題 27
結(jié)論 27
參考文獻 27
第3章
酰基葡糖醛酸苷（AGN）的作用機制 31
前言 31
AGN化學反應主要類型概述 32
乙酰葡糖醛酸苷化的生化學方面 34
AGN的合成、分離及特征描述 35
AGN的穩(wěn)定性 39
AGN與蛋白質(zhì)的可逆結(jié)合 42
AGN和蛋白質(zhì)的共價結(jié)合 42
AGN的立體化學特性 49
酸性藥物共價鍵結(jié)合的可預測性 51
利用親核捕獲劑屏蔽體外反應性 52
活性AGN的潛在毒理學意義 54
致謝 55
參考文獻 55
第4章
氧化應激、抗氧化防御與肝損傷 62
前言 62
肝內(nèi)主要的活性氧、活性氮及其來源 63
氧化應激的病理生理后果? 64
抗氧化劑? 66
藥物引起的肝內(nèi)氧化應激 69
參考文獻 70
第5章
線粒體損傷導致的肝毒性 75
前言 75
線粒體概述 75
線粒體通透性轉(zhuǎn)變 78
線粒體與藥物誘導的肝脂肪變性 82
結(jié)論 84
致謝 84
參考文獻 84
第6章
細胞死亡機制及其與藥物毒性的關(guān)系 90
前言 90
細胞死亡的分類 91
凋亡 92
自噬 95
壞死： 一個程序性過程？ 96
DILI的細胞死亡 99
結(jié)論 104
參考文獻 104
第7章
膜轉(zhuǎn)運在肝毒性和藥物性膽汁淤積發(fā)病機制中的
作用 111
前言 111
膽汁形成 111
藥物性膽汁淤積的臨床特征 112
肝細胞藥物吸收和細胞內(nèi)藥物濃度 112
BSEP抑制的機制 113
細胞內(nèi)膽鹽水平升高對轉(zhuǎn)運體表達的影響 114
藥物性膽汁淤積的易感因素 115
結(jié)論 116
參考文獻 117
第8章
肝竇內(nèi)皮細胞和肝損傷 121
前言 121
肝竇內(nèi)皮細胞 121
毛細血管化、偽毛細血管化和藥物代謝 122
肝竇內(nèi)皮細胞和肝纖維化 123
骨髓肝竇內(nèi)皮祖細胞和肝臟再生 123
肝竇內(nèi)皮細胞損傷的表現(xiàn) 124
非均質(zhì)灌注性損傷 124
紫癜性肝病 125
肝竇阻塞綜合征 125
對乙酰氨基酚 127
吉妥珠單抗奧唑米星 127
奧沙利鉑 128
結(jié)論 128
參考文獻 128
第9章
巨噬細胞和庫普弗細胞在藥物性肝損傷中的
作用 132
前言 132
DILI中固有免疫的激活 133
DILI時肝內(nèi)巨噬細胞和其他細胞的相互作用 134
DILI中危險信號的產(chǎn)生及其信號通路 135
DILI時巨噬細胞活化涉及的其他DAMP/PAMP 136
補體和巨噬細胞的活化 136
DILI的診斷和治療： 巨噬細胞能否成為靶點 136
DILI的遺傳易感性 137
結(jié)論 137
參考文獻 137
第10章
炎癥在藥物性肝損傷中的作用 140
前言 140
炎癥是固有性DILI的進展因子 142
炎癥在特異質(zhì)性DILI中的作用 147
外源性炎癥是DILI的易感因子 148
結(jié)論 151
致謝 151
參考文獻 151
第11章
適應性免疫系統(tǒng)在特異質(zhì)性藥物性肝損傷中的
作用 156
前言 156
特異質(zhì)性藥物反應的臨床特點 157
免疫介導特異質(zhì)性IDILI的證據(jù) 158
其他假說 161
趨于統(tǒng)一的特異質(zhì)性IDILI發(fā)病機制假說 162
結(jié)論 168
致謝 168
參考文獻 168
第12章
組織修復和死亡蛋白在肝損傷中的作用 173
前言 173
兩階段中毒模型 174
組織修復的劑量應答性 174
混合肝毒物誘導的劑量應答性組織修復 176
組織修復是肝中毒最終結(jié)果的決定因素之一 176
較重的初始肝損傷與組織修復之間的關(guān)系 177
影響組織修復的因素 178
肝損傷的進展 181
肝損傷的消退 184
組織修復的意義 184
死亡蛋白在肝損傷擴展中的意義 185
結(jié)論 186
參考文獻 186
第13章
藥物性肝損傷發(fā)病機制中的遺傳因素 190
前言 190
識別DILI遺傳因素的方法與途徑 190
預測DILI易感性的遺傳因素 191
結(jié)論 196
參考文獻 196
第二部分診斷和處理 199 第14章
藥物性肝病的臨床表現(xiàn)及治療 201
前言 201
易感因素：　藥物性肝損傷 202
疑似或可能DILI的臨床認知 202
臨床及實驗室表現(xiàn) 203
DILI的臨床表現(xiàn) 203
DILD的非特異性臨床及實驗室表現(xiàn) 203
嚴重DILI的指征：　Hys法則的重要性 204
藥物性自身免疫性肝炎的重要特征 204
相關(guān)藥物 205
DILD的管理和治療 207
激發(fā)試驗 208
參考文獻 208
第15章
藥物性肝病的組織病理學評估 211
前言 211
病理學在評估DILD中的作用 211
DILD的損傷模式 212
肝穿刺活檢評估DILD 226
結(jié)論 228
致謝 228
參考文獻 228
第16章
藥物性肝病的危險因素 231
前言 231
宿主危險因素 232
環(huán)境危險因素 234
藥物相關(guān)性危險因素 235
結(jié)論 236
致謝 236
參考文獻 237
第17章
藥物性肝損傷的生物標志物 240
前言 240
肝細胞型DILI生物標志物現(xiàn)狀 241
更理想的DILI標志物探索之路 242
代謝組學 243
轉(zhuǎn)錄組學 244
蛋白質(zhì)組學 244
新的生物標志物在臨床試驗中的應用舉例：　肝素 246
血清蛋白加合物 246
抗肝抗體 247
淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗 247
結(jié)論 247
參考文獻 248
第18章
因果關(guān)系評估 251
前言 251
診斷所需臨床條件 252
DILI診斷及文獻發(fā)表的基本要素 257
因果關(guān)系評估 258
結(jié)論 262
參考文獻 263第三部分特定藥物的肝毒性 265 第19章
對乙酰氨基酚誘導性肝病的發(fā)生機制 267
前言 267
活性代謝產(chǎn)物的形成 267
活性代謝產(chǎn)物形成過程中的細胞色素酶P450 268
蛋白質(zhì)共價結(jié)合 268
在兩階段中發(fā)生的毒性 271
鈣代謝改變 271
氧化應激和毒性 271
線粒體通透性轉(zhuǎn)變 274
抗氧化防御機制 275
細胞信號和線粒體通透性轉(zhuǎn)變 277
肝臟炎癥 278
基因組學、蛋白質(zhì)組學和代謝組學 281
結(jié)論 281
致謝 282
參考文獻 282
第20章
對乙酰氨基酚肝毒性的病理特征及臨床表現(xiàn) 290
前言 290
對乙酰氨基酚藥理學 290
對乙酰氨基酚的合理應用與管理 291
對乙酰氨基酚毒性的臨床表現(xiàn) 291
對乙酰氨基酚毒性的定義 292
毒性生物標記物 292
患者的變異性與對乙酰氨基酚的毒性 293
致謝 295
參考文獻 295
第21章
非甾體類抗炎藥肝毒性及作用機制 298
非甾體類抗炎藥肝毒性：　藥物性肝損傷的范例 298
NSAID肝毒性的毒代動力學：　處置和代謝 300
NSAID肝毒性毒效學相關(guān)因素：　細胞和分子機制 305
NSAID肝毒性的宿主易感因素 313
結(jié)論 313
參考文獻 314
第22章
非甾體類抗炎藥和白三烯受體拮抗劑 320
前言 321
NSAID所致肝損傷的發(fā)病率 321
風濕病對肝臟的影響 322
NSAID肝損傷的臨床表現(xiàn)及生化改變 324
各類NSAID導致的肝損傷 326
抗風濕病藥物導致的肝損傷 334
白三烯受體拮抗劑的肝毒性 335
治療痛風藥的肝毒性 336
NSAID和其他抗炎癥藥物所致肝損傷的監(jiān)測 337
參考文獻 339
第23章
麻醉劑相關(guān)肝毒性的發(fā)病機制、病理學和臨床
表現(xiàn) 347
前言 347
揮發(fā)性麻醉劑誘導肝毒性的臨床特征 348
揮發(fā)性麻醉劑的代謝 349
麻醉劑誘導肝損傷患者的適應性免疫應答 351
動物模型 354
氯氟烴類制冷劑 356
揮發(fā)性麻醉劑誘導肝損傷的作用機制和存在個體
易感性的依據(jù) 356
結(jié)論 358
參考文獻 358
第24章
抗驚厥藥物 363
前言 363
卡馬西平 364
奧卡西平 367
苯妥英 367
苯巴比妥 368
丙戊酸 369
非爾氨酯 372
拉莫三嗪 373
對抗驚厥藥物肝損傷的處理 374
參考文獻 374
第25章
精神治療藥物和濫用藥物的肝損傷 379
前言 380
精神治療藥物肝損傷的流行病學特點 380
精神治療藥物所致肝損傷的識別 381
精神治療藥物所致肝損傷的影響因素 382
　抗抑郁藥 382
抗精神病藥物 386
抗焦慮藥物 388
精神興奮藥物 389
情緒調(diào)節(jié)藥物 389
草藥 389
違禁和消遣藥物 389
結(jié)論 390
參考文獻 390
第26章
抗菌藥物和抗真菌藥物的肝毒性 396
前言 396
抗菌藥物 397
抗真菌藥物 402
結(jié)論 404
參考文獻 405
第27章
抗結(jié)核藥物的肝毒性 413
前言 413
肝毒性的發(fā)病率 415
肝毒性的發(fā)病機制 415
單藥治療的肝毒性 417
多藥抗結(jié)核治療的肝毒性 418
抗結(jié)核治療肝毒性的高危因素 419
臨床、生化和組織學特征 423
治療，包括考慮肝移植 423
潛在結(jié)核及再治療患者的治療選擇 424
潛在肝病患者的抗結(jié)核治療 425
肝移植患者抗結(jié)核治療的肝毒性 425
ATT治療監(jiān)測的推薦意見 426
結(jié)論 427
參考文獻 427
第28章
抗病毒藥物的肝毒性 432
前言 432
抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物 433
HAART相關(guān)的DILI發(fā)病率和危險因素：　
藥物與宿主 433
HAART相關(guān)DILI的臨床表現(xiàn)及其機制 435
肝炎的治療 438
皰疹病毒科感染的治療 438
流感病毒的藥物治療? 439
參考文獻 439
第29章
心血管和糖尿病藥物的肝毒性 445
前言 446
心血管藥物 446
糖尿病藥物 452
結(jié)論 455
參考文獻 455
第30章
腫瘤化療 464
前言 465
抗癌藥物的肝臟代謝 465
造血干細胞移植與肝損傷 470
抗腫瘤治療的肝毒性 472
部分抗癌藥物和毒性方式 474
結(jié)論 479
參考文獻 479
第31章
免疫抑制藥物的肝毒性 488
免疫抑制藥物的分類 488
目前臨床應用免疫抑制藥物的肝毒性 489
結(jié)論 499
參考文獻 499
第32章
甲氨蝶呤相關(guān)的肝中毒 509
前言 509
急性肝損傷 510
MTX相關(guān)的慢性肝病 510
MTX相關(guān)慢性肝病的發(fā)病機制 513
MTX相關(guān)慢性肝病的監(jiān)測 514
結(jié)論 516
參考文獻 516
第33章
激素和激素拮抗劑對肝臟的不良作用 520
前言 520
口服避孕藥物 521
同化雄性類固醇類藥物 523
雌激素受體拮抗劑 524
雄激素拮抗劑 526
皮質(zhì)類固醇 527
抗甲狀腺藥物 528
結(jié)論 529
參考文獻 529
第34章
毒蕈中毒——毒素誘發(fā)肝小葉中心壞死的臨床模型 534
前言 534
鵝膏菌：　蘑菇 534
毒素 535
鵝膏菌中毒：　臨床表現(xiàn) 536
肝損傷 537
預后 537
處理 538
結(jié)論 540
致謝 540
參考文獻 540
第35章
草藥和膳食補充劑的肝毒性 542
前言 543
HDS使用和費用支出狀況 543
藥用本草與植物的起源及產(chǎn)品 544
膳食補充劑的管理 545
草藥產(chǎn)品在肝病治療中的運用 546
HDS引起的肝損傷 548
HDS與肝毒性的因果關(guān)系評估 548
HDS與肝毒性因果關(guān)系評估中的局限性 549
與肝損傷相關(guān)的草藥產(chǎn)品 549
與肝損傷有關(guān)的膳食補充劑 554
天然毒素 555
結(jié)論 557
參考文獻 557
第36章
職業(yè)性和環(huán)境性肝中毒 565
前言 565
肝損傷的類型 566
暴露的類型 567
肝損傷的易感性 567
職業(yè)性肝毒性的測試 568
肝損傷的機制 568
肝毒性化學物質(zhì) 569
鹵代芳香族烴 570
鹵代脂肪族烴 571
氯代乙烯 572
N取代的氨基化合物 572
有機氯農(nóng)藥、殺蟲劑和除草劑 573
其他雜項肝毒性物 574
水力壓裂的問題 574
結(jié)論 575
參考文獻 575
第37章
藥物引起的慢性肝病 580
前言 580
藥物激發(fā)的自身免疫性肝炎 580
藥物相關(guān)的膽管消失綜合征 581
藥物相關(guān)的肝硬化 582
DILI之后慢性肝功能試驗異常的發(fā)生率 583
DILI對肝臟可能的長期后果 583
結(jié)論 584
參考文獻 584
第四部分未來方向 587
第38章
藥物監(jiān)管 589
前言 589
評估藥物性肝損傷風險的法規(guī)和科學挑戰(zhàn) 591
臨床試驗中DILI風險因素的評估 592
上市后DILI風險的鑒別和特點：　生命周期法 595
上市后DILI病例的評估 595
上市后的DILI監(jiān)管工具 598
DILI的風險管理 600
DILI和FDA在藥物和生物制劑的安全使用中的
作用 603
DILI未來的方向：　科學和監(jiān)管的銜接 604
參考文獻 604
第39章
藥物性肝損傷網(wǎng)絡(luò) 608
前言 608
DILI的前瞻性研究 609
前瞻性DILI病例登記 609
DILI藥物流行病學回顧性研究 613
致謝 614
參考文獻 614
第40章
LiverTox：　一個關(guān)于藥物性肝損傷的網(wǎng)站 616
前言 616
介紹部分 617
藥物記錄 621
互動板塊 621
結(jié)論 622
致謝 622
參考文獻 622