癌癥思辨—癌癥研究中的悖論

目錄
前言i
致謝iv
序言v
第1章引言：為何此時以及為何圍繞癌癥展開思辨
1.1癌癥研究的進展
1.2癌癥研究面臨的挑戰(zhàn)
1.3提出尖銳問題
1.4新的概念規(guī)范
1.5主要內(nèi)容
第2章癌癥的基因突變理論
2.1概述
2.2簡史：歷史性展望
2.2.1第1類：癌癥基因的識別與表征以及證明基因突變是致癌作用的基礎(chǔ)
2.2.2第2類：基因突變次序的識別進一步驗證了基因突變論
2.2.3第3類別：癌癥標(biāo)志為以基因為基礎(chǔ)的癌癥研究提供了合理依據(jù)
2.2.4第4類：基因突變理論的臨床驗證
2.3對基因突變論的質(zhì)疑
2.3.1解決癌癥研究中的悖論需要有新的概念框架
2.3.2癌癥的基因型和表型之間的復(fù)雜關(guān)系對癌癥基因突變論的理論基礎(chǔ)提出了質(zhì)疑
2.3.3聚焦某（些）特定基因突變可以理解為無意識的“摘櫻桃”行為
2.3.4許多支持癌癥突變論的簡明實驗是基于精心設(shè)計的“無噪音”的線性實驗系統(tǒng)
2.3.5研究者們都傾向于將自己的發(fā)現(xiàn)推而廣之并用推斷性結(jié)論填補概念上的空白
2.4重新評估癌癥研究的基石
2.4.1癌基因或者基因組變異？癌基因轉(zhuǎn)變細胞的故事
2.4.2基因的序貫累積：漂亮的模型被丑陋的事實摧毀
2.4.3癌癥標(biāo)志：運用分子學(xué)基礎(chǔ)原理對抗癌癥的幻想
2.4.4非常有限的臨床成功案例對當(dāng)前癌癥研究的基礎(chǔ)理論提出質(zhì)疑
2.5改變勢在必行
第3章試圖破解癌癥的其他理論
3.1概述
3.2為何需要尋找新的理論
3.3異倍體理論：利用異倍化連鎖反應(yīng)解釋癌癥形成的多步過程
3.4組織結(jié)構(gòu)域理論（TOFT）
3.5基于系統(tǒng)生物學(xué)視角的各種理論
3.5.1癌癥吸引子概念
3.5.2內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)假說
3.5.3諸多假說所面臨的共同質(zhì)疑
3.6一些基于自然演變史的激戰(zhàn)性假說
3.6.1癌癥代表一種返祖現(xiàn)象
3.6.2反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的基因組演變與癌癥之間的關(guān)聯(lián)
3.6.3人類基因組與快速變化的環(huán)境（包括生活方式）不匹配
3.6.4癌癥是適應(yīng)與生存之間的一個權(quán)衡交替
3.7一些重新出現(xiàn)的流行概念
3.7.1表觀遺傳變異驅(qū)動癌癥形成
3.7.2癌癥干細胞
3.7.3感染
3.7.4瓦伯格效應(yīng)和線粒體在癌癥中的作用
3.7.5增變基因表型
3.7.6異質(zhì)性和腫瘤社群
第4章癌癥基因組測序計劃揭示出意料之外的癌癥基因組全貌
4.1概述
4.2十年癌癥基因組測序：問題多于答案
4.2.1各CGS工作組的最初計劃和目標(biāo)
4.2.2癌癥基因組測序背后的主要依據(jù)
4.2.3CGS的初始目標(biāo)、時間表、策略和預(yù)期結(jié)果
4.3CGS計劃成功與否的衡量
4.3.1CGS的早期挑戰(zhàn)
4.3.2最初對CGS的擔(dān)憂是否得到了解決
4.3.3CGS結(jié)果揭示出癌癥基因組意外新全貌
4.3.3.1乳腺癌
4.3.3.2結(jié)直腸癌
4.3.3.3肺鱗狀細胞癌
4.3.3.4前列腺癌
4.3.3.5橫紋肌樣腫瘤——非突變型癌癥
4.4CGS結(jié)果總結(jié)
4.4.1已知癌癥基因的驗證
4.4.2驅(qū)動型突變和乘客型突變
4.4.3突變?nèi)驳母叨葎討B(tài)化
4.4.4癌癥突變譜
4.4.5核型變異的重要性
4.4.6分子通路是否可以統(tǒng)一突變多樣性
4.4.7癌癥的確是一個演變過程
4.5CGS相關(guān)四大問題
4.5.1測序數(shù)據(jù)如何印證基因組水平變異的終極重要性
4.5.2測序數(shù)據(jù)何以支持間斷性癌癥演變
4.5.3是否有（固定的）癌癥基因組
4.5.4CGS是否已有足夠數(shù)據(jù)驗證癌癥基因論或者還需要測序更多樣本
4.6結(jié)論
第5章揭開癌癥之謎：理解基因組變異介導(dǎo)的癌癥演變
5.1概述
5.2對癌癥演變進行重新思考與界定的依據(jù)
5.2.1癌癥演變研究簡要回顧
5.2.2當(dāng)前癌癥演變理論面臨的挑戰(zhàn)
5.3探尋癌癥隨機基因組變異的意義
5.3.1“噪音”是系統(tǒng)不穩(wěn)定性的信號以及適應(yīng)的前提條件
5.3.2我們應(yīng)該研究哪一個基因組水平
5.3.3隨機基因組變異（例如NCCAs）與基因組不穩(wěn)定性相關(guān)聯(lián)
5.3.3.1非克隆式染色體變異的界定與分類
5.3.3.2非克隆式染色體變異增加與不穩(wěn)定基因組相關(guān)聯(lián)
5.4癌癥演變兩階段的發(fā)現(xiàn)與驗證
5.4.1結(jié)果摘選背后的原因
5.4.2觀察動態(tài)演變
5.4.3各種模型演變兩階段驗證
5.4.4理解癌癥演變兩階段以及NCCAs與CCAs之間關(guān)系的重要意義
5.5基因組異質(zhì)性與致瘤性之間的關(guān)聯(lián)
5.6基因組變異通過改變系統(tǒng)遺傳形成新的基因組系統(tǒng)
5.6.1基因界定的“部分遺傳”
5.6.2基因組環(huán)境界定“系統(tǒng)遺傳”
5.6.3系統(tǒng)遺傳是如何維護的
5.6.4長久以來系統(tǒng)遺傳為何被遺漏
5.7基因組混亂：通過癌癥基因組重組創(chuàng)造新系統(tǒng)從而發(fā)生快速演變
5.8癌癥的演變機制
5.8.1在形形色色的分子機制中尋找普適機制
5.8.2壓力、基因組變異和選擇之間的簡單關(guān)系
5.8.3癌癥中有限基因突變特異性的理論解釋
5.8.4臨床預(yù)測所面臨的挑戰(zhàn)
5.8.5多水平全景模型
5.8.6癌癥演變基因組理論總結(jié)
第6章不重要之中的重要性：為何“噪音”對于癌癥演變而言是不可或缺的
6.1概述
6.2生物系統(tǒng)噪音
6.3組學(xué)時代癌癥研究的新挑戰(zhàn)
6.4為何研究者們會對異質(zhì)性產(chǎn)生分歧
6.4.1簡化論還是整體論
6.4.2研究策略也會影響科學(xué)家的判斷
6.4.3促使異質(zhì)性被忽略的其他非科學(xué)因素
6.5噪音實為生物系統(tǒng)復(fù)雜性
6.6有缺陷或者未經(jīng)檢驗卻被普遍接受的概念
6.7癌癥異質(zhì)性畫像
6.7.1演變潛力因“噪音”/基因組異質(zhì)性而增加
6.7.2多水平異質(zhì)性使持久性克隆式擴張成為具有不穩(wěn)定基因組的癌癥細胞群體的稀有事件
6.7.3基因組水平異質(zhì)性對于癌癥演變具有終極重要性
6.7.4“噪音”或者離群者界定癌癥細胞群體的軌跡
6.7.5異質(zhì)性使癌癥細胞群體具有復(fù)雜性和穩(wěn)固性
6.7.6平均化方法導(dǎo)致靶標(biāo)和藥物選擇錯誤
6.7.7統(tǒng)計學(xué)平均不適合于評估不穩(wěn)定的細胞群體
6.7.8沒有真實異質(zhì)性的模型是不正確的癌癥模型
6.7.9重要之中的不重要
6.8短文：癌癥異質(zhì)性的機制和重要意義
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