基于生理的藥物動力學(xué)(PBPK)建模與模擬：原理、方法及在醫(yī)藥工業(yè)中的應(yīng)用

第Ⅰ部分原理與方法
第1章制藥工業(yè)中的模型3
1.1前言3
1.2建模方法4
1.3使模型融入藥物研發(fā)流程的效果最大化所需要采取的步驟7
1.4本書涉及范圍7
關(guān)鍵詞9
參考文獻(xiàn)11

第2章基于生理的藥物動力學(xué)模型12
2.1前言12
2.2生理學(xué)建模實(shí)例13
2.3醫(yī)藥工業(yè)對生理模型的需求13
2.4器官的房室模型14
2.5藥物動力學(xué)中自上而下和自下而上的建模方法14
參考文獻(xiàn)15

第3章藥物動力學(xué)基礎(chǔ)簡述16
3.1簡介16
3.2給藥途徑17
3.3藥物處置17
3.3.1吸收17
3.3.2血漿蛋白結(jié)合，血液-血漿比率18
3.3.3分布、消除、半衰期和清除率21
3.3.4轉(zhuǎn)運(yùn)體在ADME中的作用26
3.4線性和非線性藥物動力學(xué)29
3.5穩(wěn)態(tài)藥物動力學(xué)29
3.6劑量預(yù)測32
3.7藥物發(fā)現(xiàn)中成功的PK優(yōu)化33
關(guān)鍵詞35
參考文獻(xiàn)35

第4章藥物吸收的生理模型38
4.1引言39
4.2藥物吸收與腸道生物利用度39
4.2.1溶解度與溶出度39
4.2.2藥物的滲透性：細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞間旁路轉(zhuǎn)運(yùn)與載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)通路44
4.2.3從屏障到跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)——腸腔中降解、外排與腸道代謝46
4.3影響藥物吸收與腸道生物利用度的因素49
4.3.1影響藥物口服吸收的生理因素與種屬間的生理差異49
4.3.2藥物自身的相關(guān)影響因素54
4.3.3劑型相關(guān)的影響因素54
4.4藥物被動滲透率與溶解度的計算機(jī)模擬預(yù)測57
4.4.1滲透性的計算機(jī)模型57
4.4.2溶解度的計算機(jī)模型57
4.5藥物滲透性、溶解度、腸腔穩(wěn)定性、外排及腸道代謝性質(zhì)的測定58
4.5.1藥物滲透性的體外、在體與體內(nèi)測試58
4.5.2熱力學(xué)溶解度與平衡溶解度的測定63
4.5.3腸腔中穩(wěn)定性63
4.5.4藥物外排63
4.5.5研究與預(yù)測腸代謝的體外模型64
4.6吸收模型66
關(guān)鍵詞70
參考文獻(xiàn)71

第5章組織分布生理模型76
5.1引言76
5.2外源物質(zhì)組織分布的影響因素77
5.2.1生理因素和種屬間生理差異78
5.2.2化合物因素84
5.3組織分配系數(shù)計算機(jī)模型84
5.4表示組織分布速度和程度的參數(shù)測定88
5.5藥物分布的生理模型92
5.6作用位點(diǎn)藥物濃度93
關(guān)鍵詞94
參考文獻(xiàn)95

第6章藥物代謝和排泄的生理模型98
6.1引言98
6.2影響外源性化學(xué)物質(zhì)在機(jī)體內(nèi)代謝和排泄的因素99
6.3肝膽消除和腎臟排泄模型101
6.3.1計算機(jī)模型101
6.3.2肝臟代謝的體外模型102
6.3.3轉(zhuǎn)運(yùn)體的體外模型104
6.4生理模型111
6.4.1藥物原形和代謝產(chǎn)物的肝膽消除111
6.4.2腎排泄115
參考文獻(xiàn)117

第7章全身通用的基于生理的藥物動力學(xué)模型125
7.1引言125
7.2全身通用的PBPK模型結(jié)構(gòu)126
7.3模型假設(shè)128
7.4PBPK商業(yè)軟件129
參考文獻(xiàn)130

第8章變異性、不確定度、靈敏度分析131
8.1引言131
8.2不確定性分析的必要性132
8.3生理、解剖、酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體變異性來源132
8.4蒙特卡羅模擬用于不確定性和群體變異建模136
8.5靈敏度分析139
8.6結(jié)論140
關(guān)鍵詞141
參考文獻(xiàn)142

第9章用PBPK模型對藥物-藥物相互作用風(fēng)險的評估148
9.1引言148
9.2藥物-藥物相互作用的影響因素150
9.3評價藥物-藥物相互作用的體外方法153
9.3.1潛在的DDI激動藥153
9.3.2潛在的DDI受試藥155
9.4評價藥物-藥物相互作用的靜態(tài)模型156
9.5評價藥物-藥物相互作用的PBPK模型158
9.5.1抑制劑和誘導(dǎo)劑缺失時DDI受試藥(V)的內(nèi)在清除率158
9.5.2抑制劑存在下DDI受試藥(V)的內(nèi)在清除率159
9.5.3受MBI抑制的酶亞型豐度的時間依賴的變化159
9.5.4誘導(dǎo)劑存在時DDI受試藥的內(nèi)在清除率160
9.6PBPK模型和靜態(tài)模型用于藥物-藥物相互作用評價的比較161
關(guān)鍵詞164
參考文獻(xiàn)164

第10章生物制品藥物的基于生理的藥物動力學(xué)170
10.1引言171
10.2治療性蛋白質(zhì)171
10.2.1肽類和蛋白質(zhì)類171
10.2.2單克隆抗體類173
10.3治療性蛋白質(zhì)的藥物動力學(xué)176
10.3.1肽類和蛋白質(zhì)類177
10.3.2單克隆抗體類183
10.4治療性蛋白質(zhì)的PBPK/PD模型187
10.4.1治療性蛋白質(zhì)PBPK模型的必要性187
10.4.2治療性蛋白質(zhì)的生理藥物動力學(xué)模型188
10.4.3藥物動力學(xué)外推194
10.4.4治療性蛋白質(zhì)PBPK模型的應(yīng)用195
10.4.5PBPK與藥效動力學(xué)整合196
10.5反義寡核苷酸與RNA干預(yù)197
10.5.1反義寡核苷酸（ASOs）197
10.5.2核糖核酸干擾（RNAi）198
10.5.3反義寡核苷酸及雙鏈RNAs的藥物動力學(xué)199
10.5.4設(shè)計和修飾ASOs以改進(jìn)靶點(diǎn)親和力和PD：第一、第二與第三代ASOs200
10.5.5PK/PBPK模型和PD模型的整合203
關(guān)鍵詞203
參考文獻(xiàn)206

第Ⅱ部分在制藥工業(yè)中的應(yīng)用
第11章數(shù)據(jù)整合與靈敏度分析213
11.1引言213
11.2用PBPK模型進(jìn)行數(shù)據(jù)整合的實(shí)例214
11.3PBPK模型的靈敏度分析實(shí)例216
參考文獻(xiàn)219

第12章假設(shè)的形成與藥物動力學(xué)預(yù)測220
12.1引言220
12.2藥物動力學(xué)曲線的PBPK模擬用于假設(shè)的形成和檢驗(yàn)221
12.2.1方法學(xué)221
12.2.2體內(nèi)溶解度223
12.2.3胃排空延遲225
12.2.4小腸損失的局部變異：腸壁代謝、小腸外流和腸腔降解227
12.2.5腸肝循環(huán)229
12.2.6藥物代謝酶的抑制作用230
12.2.7肝臟攝取的抑制作用231
12.2.8肝膽外流的抑制作用234
12.3藥物動力學(xué)預(yù)測235
12.3.1從臨床前數(shù)據(jù)對人體的預(yù)測235
12.3.2臨床開發(fā)中的藥物動力學(xué)預(yù)測236
參考文獻(xiàn)237

第13章PBPK與藥效學(xué)的整合241
13.1引言242
13.2藥效學(xué)原理242
13.2.1藥理學(xué)靶點(diǎn)與藥物作用242
13.2.2功能性適應(yīng)過程：耐受性、敏化與反彈245
13.3藥效學(xué)建模247
13.3.1濃度-效應(yīng)、劑量-響應(yīng)曲線和S形Emax模型247
13.3.2基于機(jī)制的PD建模253
13.3.3簡單直接作用253
13.3.4適應(yīng)延遲藥理響應(yīng)的模型258
13.3.5適應(yīng)藥理響應(yīng)時間非線性的模型265
13.4藥物動力學(xué)建模：房室PK和PBPK267
13.5PK或PBPK與PD模型的整合267
13.6PK/PD相關(guān)性差的原因270
13.7PK/PD或PBPK/PD模型在藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)中的應(yīng)用271
13.7.1PBPK/PD機(jī)制整合的需要272
13.7.2PK/PD或PBPK/PD在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用273
13.7.3PK/PD或PBPK/PD在藥物開發(fā)中的應(yīng)用285
13.8監(jiān)管角度292
13.9結(jié)論293
關(guān)鍵詞293
參考文獻(xiàn)296

第14章基于生理的群體藥物動力學(xué)建模303
14.1引言303
14.2用PBPK進(jìn)行群體建模304
14.3從健康人群到目標(biāo)患者人群：疾病對藥物動力學(xué)的影響306
14.4亞群的建模：年齡、性別、共患病和遺傳學(xué)對藥物動力學(xué)的影響306
14.5用PBPK/PD進(jìn)行個體化用藥309
關(guān)鍵詞311
參考文獻(xiàn)312

第15章PBPK模型伴隨藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)價值鏈的應(yīng)用316
15.1PBPK模型伴隨價值鏈的應(yīng)用總結(jié)316
15.2PBPK建模的障礙與未來的方向318
關(guān)鍵詞319
參考文獻(xiàn)319

附錄321
附錄A臨床前種屬的生理參數(shù)321
附錄B人體生理參數(shù)324
參考文獻(xiàn)327