機制毒理學(xué)

目錄
**章 緒論 1
**節(jié) 概述 1
一、機制毒理學(xué)的基本概念 1
二、毒物-機體交互作用的基本模式 1
第二節(jié) 機制毒理學(xué)的研究內(nèi)容 3
一、毒物與靶分子的交互作用 3
二、毒物引起細胞功能障礙的機制 4
三、決定靶器官毒性的機制 4
第三節(jié) 機制毒理學(xué)研究的基本模式與思路 5
一、觀察和提出問題 5
二、搜集科學(xué)文獻資料 6
三、形成科學(xué)假設(shè) 6
四、檢驗求證 7
五、用系統(tǒng)生物學(xué)方法建立預(yù)測模型 7
六、形成和解釋結(jié)論 8
七、毒理學(xué)信息的交流、溝通、分析和應(yīng)用 8
第四節(jié) 機制毒理學(xué)的發(fā)展歷史和趨勢 9
一、機制毒理學(xué)的發(fā)展歷史 9
二、機制毒理學(xué)的發(fā)展趨勢 11
三、我國機制毒理學(xué)研究的主要進展 14
四、關(guān)于我國機制毒理學(xué)研究的優(yōu)先領(lǐng)域的建議 19
參考文獻 19
第二章 機制毒理學(xué)研究的實驗?zāi)Ｐ?21
**節(jié) 機制毒理學(xué)研究的實驗?zāi)Ｐ头N類 22
一、體內(nèi)模型 22
二、體外模型 25
三、計算機化的毒理學(xué)模型 27
四、不同實驗?zāi)Ｐ烷g的協(xié)調(diào)關(guān)系 30
第二節(jié) 模型在實驗研究中的作用 30
一、靶向特異的以機制為基礎(chǔ)的模型的發(fā)展 30
二、實驗?zāi)Ｐ秃鸵话愣拘詸C制 31
三、假說檢驗 34
第三節(jié) 實驗?zāi)Ｐ臀磥淼陌l(fā)展方向 36
參考文獻 37
第三章 毒理組學(xué)在毒性機制研究中的應(yīng)用 39
**節(jié) 概述 39
第二節(jié) 毒理組學(xué)信息資源與分析技術(shù) 39
一、信息資源 39
二、組學(xué)分析技術(shù) 41
第三節(jié) 毒理組學(xué)在毒性機制研究中的應(yīng)用進展 45
一、闡明毒作用機制及預(yù)測毒性 45
二、確定毒作用的靶細胞群 46
三、篩選敏感的生物標志 47
四、跨物種實驗結(jié)果的外推 47
五、化合物安全性預(yù)測 49
六、劑量-反應(yīng)關(guān)系與危險度分析 49
七、展望 50
參考文獻 50
第四章 毒性機制研究中的生物標志 52
**節(jié) 生物標志的基本概念 52
第二節(jié) 生物標志的種類與特征 53
一、暴露生物標志 53
二、效應(yīng)生物標志 61
三、易感性生物標志 66
第三節(jié) 生物標志的開發(fā)與應(yīng)用 69
一、生物標志的選擇 69
二、生物標志的驗證 69
三、生物標志在轉(zhuǎn)化毒理學(xué)中的應(yīng)用 71
第四節(jié) 生物標志轉(zhuǎn)化應(yīng)用的典型案例——黃曲霉毒素生物標志 73
一、黃曲霉毒素致癌問題的提出 73
二、黃曲霉毒素生物標志檢測方法的開發(fā) 74
三、實驗動物研究 75
四、人群流行病學(xué)研究 75
五、臨床試驗和干預(yù)研究 80
參考文獻 83
第五章 外源化學(xué)物的代謝活化與生物大分子的共價結(jié)合 87
**節(jié) 概述 87
一、化合物的反應(yīng)性和毒性 87
二、親電性與親核性的概念 88
第二節(jié) 硬/軟、酸/堿（HSAB）理論在毒物-靶分子相互作用中的應(yīng)用 89
一、親核物和親電物的軟硬特征 89
二、親電-親核加合物形成的HSAB 變量參數(shù)及計算 91
三、決定親電物和親核物的選擇性相互作用的物理化學(xué)原理 92
四、HSAB 理論的毒理學(xué)應(yīng)用 93
第三節(jié) 外源化學(xué)物和DNA 加合物的形成 95
一、外源化學(xué)物與DNA 相互作用的主要類型 95
二、外源化學(xué)物與DNA 共價結(jié)合的后果 97
三、外源化學(xué)物與DNA 共價結(jié)合在危險度評估中的意義 98
第四節(jié) 外源化學(xué)物與蛋白質(zhì)的共價結(jié)合 101
一、外源化學(xué)物與蛋白質(zhì)共價結(jié)合研究的歷史和展望 101
二、外源化學(xué)物與蛋白質(zhì)共價結(jié)合的機制 101
三、外源化學(xué)物與蛋白質(zhì)共價結(jié)合的后果 102
參考文獻 117
第六章 DNA 損傷與致突變作用 121
**節(jié) 內(nèi)源性DNA 損傷 121
一、DNA 堿基錯配 121
二、脫氨基作用 122
三、無堿基位點 123
四、DNA 氧化損傷 125
五、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物形成的DNA 加合物 126
六、DNA 甲基化 128
七、DNA 復(fù)制期間不恰當和受損的dNTP 摻入到DNA 中 128
第二節(jié) 環(huán)境因素所致的DNA 損傷 129
一、電離輻射誘導(dǎo)的DNA 損傷 129
二、紫外線（UV）輻射誘導(dǎo)的DNA 損傷 131
三、化學(xué)物引起的DNA 損傷 133
第三節(jié) 致突變作用及其生物學(xué)意義 141
一、突變的起源 141
二、DNA 損傷誘導(dǎo)突變形成的機制 142
三、突變形成的生物學(xué)意義 156
參考文獻 156
第七章 DNA 修復(fù) 158
**節(jié) 概述 158
第二節(jié) 堿基損傷的直接逆向修復(fù) 159
一、UV 照射 159
二、烷基化損傷 161
第三節(jié) 堿基切除修復(fù) 163
一、DNA 糖苷酶 164
二、AP 核酸內(nèi)切酶 168
三、修復(fù)合成與連接 169
第四節(jié) 核苷酸切除修復(fù) 170
一、DNA 損傷識別 171
二、大腸桿菌中的核苷酸切除修復(fù) 171
三、哺乳動物細胞中的核苷酸切除修復(fù) 173
四、核苷酸切除修復(fù)和轉(zhuǎn)錄 174
五、核苷酸切除修復(fù)缺陷與人類疾病 175
第五節(jié) 錯配修復(fù) 176
一、大腸桿菌中的錯配修復(fù) 177
二、哺乳動物細胞中的錯配修復(fù) 178
三、錯配修復(fù)缺陷和癌癥 179
第六節(jié) 重組修復(fù) 180
一、大腸桿菌中的雙鏈斷裂修復(fù) 180
二、真核細胞中的雙鏈斷裂修復(fù) 181
三、鏈間交聯(lián)修復(fù) 183
第七節(jié) DNA 修復(fù)和染色質(zhì)結(jié)構(gòu) 184
一、染色質(zhì)結(jié)構(gòu) 185
二、DNA 修復(fù)中的染色質(zhì)重塑 185
第八節(jié) DNA 損傷和細胞周期檢查點 186
一、DNA 損傷感應(yīng)：ATM 和ATR 186
二、中介分子和適配分子 188
三、效應(yīng)靶分子 188
參考文獻 189
第八章 環(huán)境表觀遺傳學(xué) 191
**節(jié) 表觀遺傳學(xué)調(diào)控涉及的機制 192
一、DNA 甲基化 192
二、組蛋白修飾與組蛋白密碼 194
三、染色質(zhì)重塑 196
四、非編碼RNA 198
第二節(jié) 外源化學(xué)物的表觀遺傳學(xué)效應(yīng) 200
一、外源化學(xué)物對DNA 甲基化的影響 200
二、外源化學(xué)物對染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的影響 204
三、miRNA 與外源化學(xué)物的毒效應(yīng) 209
第三節(jié) 環(huán)境相關(guān)疾病的易感性表觀遺傳靶標 210
一、亞穩(wěn)態(tài)表等位基因 210
二、印記基因 211
第四節(jié) 表觀遺傳調(diào)控與環(huán)境和生活方式相關(guān)疾病 213
一、環(huán)境因素的表觀遺傳跨代傳遞效應(yīng) 214
二、表觀遺傳修飾與代謝性疾病 215
三、表觀遺傳修飾與腫瘤 216
四、表觀遺傳修飾與衰老 220
五、表觀遺傳修飾與免疫系統(tǒng)疾病 224
六、表觀遺傳修飾與神經(jīng)系統(tǒng)疾病 226
第五節(jié) 展望 229
參考文獻 230
第九章 自由基與氧化應(yīng)激 234
**節(jié) 自由基的類型 234
一、以氧為中心的自由基和活性氧 235
二、以氮為中心的自由基 237
三、以碳為中心的自由基 238
四、以硫為中心的自由基 239
五、含氯自由基 239
第二節(jié) 自由基的來源與清除 239
一、生物系統(tǒng)產(chǎn)生的自由基 239
二、外源化學(xué)物的氧化還原代謝 243
三、細胞對氧自由基的防御體系 247
第三節(jié) 自由基與細胞大分子的相互作用 250
一、脂質(zhì)過氧化損害 251
二、蛋白質(zhì)的氧化損害 255
三、DNA 的氧化損害及后果 257
四、RNA 氧化 259
五、糖氧化和晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成 260
六、氧化應(yīng)激與細胞信號 261
第四節(jié) 氧化應(yīng)激與疾病 262
一、氧化應(yīng)激與神經(jīng)退行性疾病 263
二、氧化應(yīng)激與心血管疾病 265
三、氧化應(yīng)激與肺部疾病 266
四、氧化應(yīng)激與生殖系統(tǒng)疾病 267
五、氧化應(yīng)激與皮膚病 268
六、氧化應(yīng)激與癌癥 268
七、氧化應(yīng)激與衰老 269
八、氧化應(yīng)激與免疫功能異常 271
參考文獻 271
第十章 外源化學(xué)物對細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響 274
**節(jié) 概述 274
第二節(jié) 細胞信號的種類 275
一、激素 276
二、生長因子和細胞因子 276
三、神經(jīng)遞質(zhì) 277
四、鈣離子 278
五、氣體信號分子 278
第三節(jié) 細胞穩(wěn)態(tài)感受器/受體 280
一、細胞表面感受器/受體 281
二、可溶性感受器/受體 285
第四節(jié) 外源化學(xué)物與細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 289
一、生長因子信號 290
二、氧化應(yīng)激通路 293
三、凋亡信號 294
四、生長因子轉(zhuǎn)導(dǎo)和縫隙連接 295
參考文獻 295
第十一章 外源化學(xué)物與蛋白激酶和蛋白質(zhì)磷酸化 297
**節(jié) 蛋白激酶與蛋白質(zhì)磷酸化 297
一、蛋白激酶的主要功能 297
二、蛋白激酶的催化結(jié)構(gòu)域 297
三、蛋白激酶的磷酸化共有位點 299
四、蛋白質(zhì)磷酸化后果 299
五、蛋白磷酸酶 300
六、多蛋白激酶靶標相關(guān)的新特征 300
七、蛋白激酶調(diào)控的新領(lǐng)域 301
第二節(jié) 外源化學(xué)物引起的磷酸化信號通路的紊亂 302
一、鉛-蛋白激酶C 相互作用模式 302
二、外源化學(xué)物的促炎癥作用和蛋白激酶調(diào)控 305
第三節(jié) 蛋白質(zhì)磷酸化研究技術(shù)進展 308
參考文獻 311
第十二章 外源化學(xué)物與細胞鈣穩(wěn)態(tài)紊亂 313
**節(jié) 概述 313
第二節(jié) 哺乳動物細胞的鈣離子信號調(diào)節(jié) 315
一、Ca2+的穿膜轉(zhuǎn)運 315
二、Ca2+信號傳遞 322
第三節(jié) 外源化學(xué)物導(dǎo)致細胞鈣穩(wěn)態(tài)紊亂 324
一、細胞Ca2+信號系統(tǒng)的改變與細胞毒性 324
二、Ca2+依賴的降解酶的活化 325
三、Ca2+引起的細胞骨架損害及其機制 331
四、Ca2+與線粒體損害 332
五、Ca2+依賴的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 334
六、Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)與細胞死亡 334
參考文獻 336
第十三章 外源化學(xué)物與細胞核受體的交互作用 339
**節(jié) 概述 339
一、受體的定義 340
二、核受體結(jié)構(gòu) 341
三、核受體的分類與命名 343
四、核受體介導(dǎo)的毒作用機制 345
第二節(jié) 維甲酸受體介導(dǎo)的毒作用 347
一、維甲酸受體的分類與結(jié)構(gòu) 347
二、維甲酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其生物學(xué)功能 347
三、維甲酸受體的毒理學(xué)效應(yīng) 348
第三節(jié) 雌激素受體介導(dǎo)的毒作用 350
一、雌激素受體的結(jié)構(gòu)和基因表達 350
二、二乙基己烯雌酚的毒性機制 352
第四節(jié) 芳烴受體介導(dǎo)的毒作用 356
一、芳烴受體的基本結(jié)構(gòu)及功能 356
二、TCDD-AhR 介導(dǎo)的毒作用 357
三、多環(huán)芳烴（PAH）-AhR 介導(dǎo)的毒作用 358
第五節(jié) 過氧化物酶體增殖物激活受體介導(dǎo)的毒作用與癌變 358
一、PPARα 與肝癌 3