類藥性：概念、結構設計與方法

第1章 引言
1.1　藥物發(fā)現(xiàn)中的類藥性　 001
1.2　本書的目的　 002
思考題　 003
參考文獻　 003

第2章 藥物性質(zhì)評估及良好類藥性的優(yōu)勢
2.1　引言　 005
2.2　候選藥物性質(zhì)優(yōu)化的主要方面　 005
2.3　藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)過程簡介　 007
2.4　良好類藥性的優(yōu)勢　 008
2.5　藥物發(fā)現(xiàn)中的性質(zhì)分析　 012
2.6　藥物發(fā)現(xiàn)中的類藥性優(yōu)化　 013
思考題　 013
參考文獻　 013

第3章 體內(nèi)環(huán)境對藥物暴露的影響
3.1　引言　 015
3.2 　給藥方式　 016
3.3　胃部環(huán)境　 017
3.4　腸道環(huán)境　 017
3.5　血流　 022
3.6　肝臟　 024
3.7　腎臟　 025
3.8　血液-組織屏障　 026
3.9　組織分布　 026
3.10　藥物手性的影響　 026
3.11　體內(nèi)藥物暴露的挑戰(zhàn)概述　 027
思考題　 028
參考文獻　 028

第4章 基于結構的類藥性快速預測規(guī)則
4.1　引言　 029
4.2　預測規(guī)則的一般概念　 030
4.3　類藥五規(guī)則　 030
4.4　韋伯規(guī)則　 031
4.5　瓦寧規(guī)則　 032
4.6　金三角規(guī)則　 032
4.7　其他預測規(guī)則　 033
4.8　預測規(guī)則在化合物評估中的應用　 035
4.9　預測規(guī)則的應用　 036
思考題　 036
參考文獻　 038

第5章 親脂性
5.1　親脂性基本原理　 039
5.2　親脂性的影響　 040
5.3　親脂性研究案例和結構修飾　 042
思考題　 047
參考文獻　 047

第6章 pKa
6.1　pKa基本原理　 049
6.2　pKa的影響　 050
6.3　pKa相關實例研究　 052
6.4　優(yōu)化pKa的結構改造策略　 055
思考題　 057
參考文獻　 057

第7章 溶解度
7.1　引言　 059
7.2　溶解度的基本原理　 059
7.3　溶解度效應　 064
7.4　生理因素對溶解度和吸收的影響　 071
7.5　改善溶解度的結構修飾策略　 074
7.6　提高溶出度的策略　 081
7.7　鹽型　 082
7.8　藥物發(fā)現(xiàn)過程中的溶解度策略　 085
思考題　 086
參考文獻　 087

第8章 滲透性
8.1　引言　 091
8.2　滲透性基礎知識　 091
8.3　滲透性的影響　 097
8.4　滲透性的結構修飾策略　 098
8.5　改善滲透性的策略　 104
思考題　 104
參考文獻　 104

第9章 轉(zhuǎn)運體
9.1　引言　 107
9.2　轉(zhuǎn)運體基本原理　 107
9.3　轉(zhuǎn)運體的影響　 109
9.4　外排轉(zhuǎn)運體　 113
9.5　攝取轉(zhuǎn)運體　 120
思考題　 130
參考文獻　 131

第10章 血腦屏障
10.1　引言　 135
10.2　腦內(nèi)暴露的基本原理　 135
10.3　藥物腦內(nèi)暴露對藥效和藥物開發(fā)的影響　 141
10.4　藥物結構與被動跨細胞BBB滲透性的關系　 144
10.5　改善BBB滲透性的結構修飾策略　 145
10.6　藥物腦內(nèi)暴露的實際應用　 148
思考題　 151
參考文獻　 152

第11章 代謝穩(wěn)定性
11.1　引言　 155
11.2　代謝穩(wěn)定性的基本原理　 156
11.3　代謝穩(wěn)定性的影響　 160
11.4　提高Ⅰ相代謝中CYP酶系代謝穩(wěn)定性的結構修飾策略　 162
11.5　Ⅱ相代謝穩(wěn)定性的結構修飾策略　 168
11.6　代謝穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的應用　 170
11.7　手性對代謝穩(wěn)定性的影響　 173
11.8　CYP同工酶的底物特異性　 174
11.9　醛氧化酶　 177
思考題　 180
參考文獻　 181

第12章 血漿穩(wěn)定性
12.1　引言　 185
12.2　血漿穩(wěn)定性基本原理　 185
12.3　藥物血漿不穩(wěn)定性的影響　 186
12.4　提高藥物血漿穩(wěn)定性的結構修飾策略　 188
12.5　血漿穩(wěn)定性研究策略　 190
思考題　 194
參考文獻　 194

第13章 溶液穩(wěn)定性
13.1　引言　 197
13.2　溶液穩(wěn)定性的基本原理　 197
13.3　溶液不穩(wěn)定性的影響　 199
13.4　溶液穩(wěn)定性的案例研究　 200
13.5　提高溶液穩(wěn)定性的結構修飾策略　 202
13.6　溶液穩(wěn)定性在藥物發(fā)現(xiàn)中的應用　 205
思考題　 206
參考文獻　 206

第14章 血漿和組織結合
14.1　引言　 209
14.2　藥物在血漿中的結合　 209
14.3　藥物在組織中的結合　 212
14.4　游離藥物假說　 212
14.5　與藥物結合有關的口服藥物的藥代動力學原理　 213
14.6　fu的有效應用　 214
14.7　對PPB的誤解和無效策略　 214
14.8　與PPB和組織結合有關的最佳實踐　 216
思考題　 218
參考文獻　 218

第15章 細胞色素P450抑制
15.1　引言　 221
15.2　CYP抑制的基礎知識　 221
15.3　CYP抑制作用　 225
15.4　CYP抑制案例研究　 227
15.5　減弱CYP抑制的結構修飾策略　 230
15.6　其他藥物相互作用　 231
15.7　藥物相互作用的監(jiān)管指南　 232
15.8　CYP抑制的應用　 232
思考題　 232
參考文獻　 233

第16章 hERG鉀通道的阻斷
16.1　引言　 235
16.2　hERG基礎知識　 236
16.3　hERG阻斷效應　 237
16.4　hERG阻斷的構效關系　 238
16.5　hERG的結構修飾策略　 239
16.6　hERG阻斷評估的應用　 241
思考題　 241
參考文獻　 242

第17章 毒性
17.1　引言　 243
17.2　毒性的基本概念　 243
17.3　毒性作用的分類　 245
17.4　毒性作用的實例　 248
17.5　體內(nèi)毒性　 251
17.6　藥物發(fā)現(xiàn)中毒性研究的案例　 251
17.7　藥物發(fā)現(xiàn)中化合物的脫靶毒性規(guī)則　 252
17.8　藥物發(fā)現(xiàn)中化合物的cmax與體內(nèi)毒性的關系　 252
17.9　提高安全性的結構修飾策略　 252
思考題　 254
參考文獻　 255

第18章　結構鑒定與純度　
18.1　引言　 257
18.2　結構鑒定和純度分析的基本原理　 257
18.3　結構真實性和純度的影響　 257
18.4　結構鑒定和純度分析的應用　 258
思考題　 259
參考文獻　 259

第19章 藥代動力學
19.1　引言　 261
19.2　藥代動力學參數(shù)　 262
19.3　組織濃度　 269
19.4　藥代動力學數(shù)據(jù)在藥物發(fā)現(xiàn)中的應用　 269
19.5　藥代動力學與藥效學的關系　 274
19.6　藥代動力學的應用　 274
思考題　 275
參考文獻　 275

第20章　先導化合物的性質(zhì)
20.1　引言　 277
20.2　先導化合物的性質(zhì)　 277
20.3　模板性質(zhì)的保留　 278
20.4　苗頭化合物的性質(zhì)分類　 279
20.5　基于片段的篩選　 280
20.6　配體的親脂性效率　 281
20.7　結論　 282
思考題　 282
參考文獻　 283

第21章　藥物發(fā)現(xiàn)中的類藥性整合策略
21.1　引言　 285
21.2　盡早開展類藥性評估以確定先導化合物及其結構改造計劃　 285
21.3　快速評估所有新化合物的類藥性　 286
21.4　構性關系研究　 286
21.5　生物活性與類藥性的平行優(yōu)化　 286
21.6　通過單項性質(zhì)評估以進行特定結構修飾　 287
21.7　通過復雜的性質(zhì)測試進行決策和人為建?！?287
21.8　應用類藥性數(shù)據(jù)改善生物實驗　 287
21.9　通過定制的測試解答特定的研究疑問　 287
21.10　藥代動力學研究不充分的根本原因　 288
21.11　使用人源材料進行體外測試以預測體內(nèi)性質(zhì)　 288
思考題　 288
參考文獻　 288

第22章　評估類藥性的方法：一般概念
22.1　引言　 289
22.2　熟悉ADMET測試及與ADMET專家協(xié)作的重要性　 289
22.3　選擇關鍵性質(zhì)進行評估　 289
22.4　使用具有相關性的檢測條件　 289
22.5　性質(zhì)數(shù)據(jù)的易得性　 290
22.6　成本效益比的評估　 290
22.7　采用經(jīng)過良好驗證的分析測試　 291
思考題　 291
參考文獻　 291

第23章　親脂性研究方法
23.1　親脂性的計算機預測方法　 293
23.2　親脂性的測試方法　 296
23.3　深入的親脂性測定方法　 298
思考題　 299
參考文獻　 300

第24章　pKa研究方法
24.1　pKa基本原理　 303
24.2　pKa的計算機預測方法　 303
24.3　pKa測試的實驗方法　 305
思考題　 308
參考文獻　 308

第25章 溶解度研究方法
25.1　引言　 311
25.2　溶解度的計算預測　 311
25.3　溶解度預測軟件　 312
25.4　動力學溶解度測定方法　 312
25.5　熱力學溶解度測定方法　 316
25.6　溶解度測定的個性化方法　 318
25.7　溶出度的測定　 319
25.8　DMSO中的溶解度　 319
25.9　商業(yè)化CRO實驗室提供的溶解度測定方法　 319
25.10　溶解度測定策略　 320
思考題　 320
參考文獻　 321

第26章 滲透性研究方法
26.1　引言　 323
26.2　滲透性的計算機預測　 323
26.3　體外滲透性測試方法　 324
26.4　滲透性的深度測試方法　 332
26.5　滲透性在藥物發(fā)現(xiàn)中的應用　 333
思考題　 334
參考文獻　 334

第27章　轉(zhuǎn)運體研究方法
27.1　引言　 339
27.2　轉(zhuǎn)運體的計算機預測方法　 339
27.3　體外轉(zhuǎn)運體測試方法　 340
27.4　轉(zhuǎn)運體的體內(nèi)測試方法　 347
思考題　 348
參考文獻　 348

第28章　血腦屏障研究方法
28.1　引言　 351
28.2　BBB滲透性的測試方法　 351
28.3　藥物腦內(nèi)結合和分布的測試方法　 361
28.4　BBB滲透性和腦內(nèi)分布測試方法的應用　 367
思考題　 367
參考文獻　 368

第29章 代謝穩(wěn)定性研究方法　
29.1　引言　 373
29.2　代謝穩(wěn)定性測定方法　 373
29.3　代謝穩(wěn)定性的軟件預測方法　 374
29.4　體外代謝穩(wěn)定性測試方法　 374
思考題　 387
參考文獻　 387

第30章　血漿穩(wěn)定性研究方法　
30.1　引言　 391
30.2　藥物體外血漿穩(wěn)定性的一般測試方法　 391
30.3　體外血漿穩(wěn)定性的低通量測試方法　 392
30.4　體外血漿穩(wěn)定性的高通量測試方法　 393
30.5　血漿降解產(chǎn)物的結構解析　 395
30.6　測試血漿穩(wěn)定性的研究策略　 395
思考題　 396
參考文獻　 396

第31章　溶液穩(wěn)定性研究方法　
31.1　引言　 399
31.2　溶液穩(wěn)定性的測試方法　 399
31.3　生物測試介質(zhì)中的溶液穩(wěn)定性研究方法　 401
31.4　文獻中pH溶液穩(wěn)定性的研究方法示例　 402
31.5　模擬胃腸液中的穩(wěn)定性研究方法　 402
31.6　鑒定溶液穩(wěn)定性實驗中的降解產(chǎn)物　 403
31.7　深入評價藥物發(fā)現(xiàn)后期的溶液穩(wěn)定性　 404
31.8　溶液穩(wěn)定性評估策略　 405
思考題　 405
參考文獻　 406

第32章　CYP抑制方法　
32.1　引言　 407
32.2　計算機模擬CYP抑制的方法　 407
32.3　體外可逆CYP抑制研究方法　 408
32.4　體外不可逆CYP抑制檢測方法　 413
32.5　CYP抑制方法的應用　 417
思考題　 418
參考文獻　 418

第33章　血漿和組織結合的研究方法
33.1　引言　 421
33.2　血漿蛋白結合的計算機預測方法　 421
33.3　血漿蛋白結合的體外研究方法　 422
33.4　紅細胞結合　 425
33.5　可提供蛋白結合率測試服務的合約實驗室　 425
思考題　 426
參考文獻　 426

第34章　hERG研究方法
34.1　引言　 429
34.2　hERG阻斷的計算機預測方法　 429
34.3　體外hERG研究方法　 431
34.4　離體hERG阻斷的測試方法　 436
34.5　hERG阻斷的體內(nèi)測定——心電遙測技術　 436
34.6　hERG阻斷研究在藥物發(fā)現(xiàn)中的應用　 437
思考題　 437
參考文獻　 437

第35章 毒性研究方法　
35.1　引言　 439
35.2　計算機模擬毒性預測方法　 440
35.3　體外毒性研究方法　 441
35.4　體內(nèi)毒性研究方法　 448
思考題　 450
參考文獻　 450

第36章 結構鑒定和純度分析研究方法
36.1　引言　 453
36.2　用于結構鑒定和純度分析的樣品　 454
36.3　結構鑒定和純度分析方法的要求　 454
36.4　結構鑒定和純度分析方法的流程　 455
36.5　陰性鑒定分析的跟蹤　 458
36.6　通用高通量結構鑒定和純度分析方法示例　 458
36.7　結構鑒定和純度分析的案例研究　 459
思考題　 460
參考文獻　 460

第37章　藥代動力學研究方法
37.1　引言　 463
37.2　藥代動力學研究的劑量　 463
37.3　藥代動力學研究中的采樣和樣品制備　 464
37.4　LC/MS/MS分析　 465
37.5　高級藥代動力學研究　 466
37.6　藥代動力學數(shù)據(jù)示例　 466
37.7　組織滲透　 468
37.8　血漿或組織中游離藥物的濃度　 468
37.9　CRO實驗室　 468
思考題　 468
參考文獻　 469

第38章　藥代動力學性質(zhì)的診斷和改善
38.1　引言　 471
38.2　基于藥代動力學表現(xiàn)診斷潛在的性質(zhì)局限性　 472
38.3　藥代動力學不良性能診斷的案例研究　 474
思考題　 477
參考文獻　 478

第39章　前藥　
39.1　引言　 479
39.2　根據(jù)不同的ADME過程和給藥途徑調(diào)整前藥設計　 480
39.3　通過前藥策略改善溶解度　 481
39.4　通過前藥策略增強被動滲透性　 483
39.5　通過轉(zhuǎn)運體介導的前藥策略增強腸道吸收　 486
39.6　借助前藥策略抑制代謝　 488
39.7　靶向特定組織的前藥　 488
39.8　軟藥　 489
思考題　 489
參考文獻　 490

第40章　藥物性質(zhì)對生物測試的影響　
40.1　引言　 491
40.2　化合物不溶于DMSO的影響　 493
40.3　DMSO低溶解度的解決策略　 494
40.4　緩沖水溶液低溶解度的影響　 494
40.5　緩沖水溶液低溶解度的解決策略　 496
思考題　 499
參考文獻　 499

第41章 制劑　
41.1　引言　 503
41.2　給藥途徑　 503
41.3　藥效導向的給藥途徑選擇　 505
41.4　制劑設計策略　 506
41.5　藥物發(fā)現(xiàn)中制劑的實用指南　 512
思考題　 514
參考文獻　 514

附件1參考答案　 517

附件2主要參考書　 535

附件3名詞解釋　 537