肝癌多學科治療陳敏山2022觀點

　　肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率與死亡率接近1︰1，居所有癌癥之首，故有“癌中之王”稱號，嚴重危害人類的生命健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）公布數(shù)據(jù)，2020年全世界新發(fā)肝癌達90 567例，而因肝癌死亡病例則達到830 180例。肝癌在惡性腫瘤中的發(fā)病率排名第六，而死亡率排名第三。中國是肝病大國，同時也是肝癌大國。世界范圍內發(fā)生的肝癌病例和因肝癌而死亡的病例中有45%左右發(fā)生在中國。肝癌已經(jīng)占據(jù)了國內腫瘤總體發(fā)病率的9.59%，位列我國惡性腫瘤發(fā)病率的第五，而在腫瘤相關死亡率中一直高居第二。原發(fā)性肝癌主要分為肝細胞癌和肝膽管細胞癌，以肝細胞癌為主，占90%以上，其主要病因是乙型肝炎病毒感染（簡稱“乙肝”）。嬰幼兒接種乙肝疫苗是預防肝癌發(fā)生的最重要手段。中國內地是從1996年起各地逐步將乙肝疫苗納入免費規(guī)劃管理，近年來已經(jīng)觀察到青少年肝癌的發(fā)病率下降，考慮到我國肝癌發(fā)病的平均年齡大約為52歲，因此，估計至少需要等到2048年左右才可能看到乙肝疫苗接種達到的肝癌整體發(fā)病率明顯下降。近年來，肝膽管細胞癌的發(fā)病率有上升趨勢，需引起注意。肝癌高危人群每半年1次的定期篩查及健康人群每年1次的定期健康檢查是小肝癌早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷的重要途徑，也是提高肝癌整體療效的關鍵。在我國，肝癌高危人群主要是指具有乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、過度飲酒、各種其他原因引起的肝硬化及有肝癌家族史等的人群，尤其是年齡>40歲的男性風險更大。篩查的主要方法是超聲聯(lián)合甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）的定期檢查，必要時行CT或MRI檢查。肝細胞癌（以下均簡稱“肝癌”）的臨床診斷依賴于肝病背景、甲胎蛋白和影像學檢查。依據(jù)肝病背景、甲胎蛋白和影像學檢查所做出的肝癌臨床診斷有較高的病理符合率。因此，國內外均認可肝癌的臨床診斷，如果符合肝癌的臨床診斷標準，病理診斷并非必不可少。由于大多數(shù)肝癌是在肝炎肝硬化基礎上發(fā)生，因此，有無肝炎病毒感染和肝炎肝硬化的肝病背景亦是肝癌臨床診斷的一個重要依據(jù)。甲胎蛋白是目前最好的癌癥標志物，甲胎蛋白陽性（大于400 μg/L）則肝癌的可能性極大，但甲胎蛋白陰性并不能排除肝癌的可能，須依賴影像學診斷。影像學是肝癌必不可少的檢查方法，主要包括動態(tài)增強MRI、動態(tài)增強CT、超聲造影及釓塞酸二納動態(tài)增強MRI四項。而MRI（特別是釓塞酸二鈉動態(tài)增強MRI）軟組織分辨率高，具有綜合多序列成像特點及結合功能與代謝綜合成像特征，可顯著提高肝癌的檢出率，是目前最精準的肝癌影像學診斷方法。正電子發(fā)射計算機體層顯像儀（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）并非肝癌的標準診斷方法。目前可應用的肝癌治療方法眾多，根治性治療手段包括肝臟移植、肝切除術和以射頻為代表的消融治療，其他治療手段有肝動脈栓塞化療、肝動脈灌注化療、放射治療、靶向藥物治療、免疫治療、化療等。肝癌的治療方法雖然眾多，但每種都有其優(yōu)勢和不足。肝移植雖可最大限度地切除腫瘤并根除伴隨的基礎肝病，但供體的短缺是制約其廣泛開展的瓶頸；肝切除術是根治性治療的標準方法，最常用，可切除腫瘤及一定范圍內的微轉移灶，提供根治的機會，但仍存在較高發(fā)生率的殘余肝臟轉移和多中心起源復發(fā)的問題；以射頻為代表的局部消融雖具有微創(chuàng)及最大限度地保留正常肝臟的優(yōu)勢，但僅對小肝癌有較好的治療效果，并受消融范圍限制和操作者技術水平的影響，局部復發(fā)率仍然較高；國內應用最多的介入治療（包括肝動脈栓塞化療和肝動脈灌注化療）是不能手術切除的中晚期肝癌的主要治療方法，卻大多難以使腫瘤完全壞死，多需聯(lián)合其他治療方法；放射治療技術發(fā)展迅速，對小肝癌的治療病例有增多的趨勢，有待更多的臨床證據(jù)支持。藥物治療是提高中晚期肝癌治療效果的最主要方法。肝癌早期多屬于局部病變，通過外科切除和消融治療可達到根治。然而，中晚期肝癌是全身性病變，單一的手術治療往往不能解決問題，且部分患者術后還會出現(xiàn)復發(fā)轉移，在這種情況下，藥物治療就非常重要，其是整體提高肝癌治療效果的關鍵。近年來肝癌的藥物治療出現(xiàn)了重大進展，多種藥物和治療方案獲批進入臨床應用，改變了以往僅有索拉非尼一藥可用的局面。隨著以PD-1為代表的免疫治療興起，眾多藥物聯(lián)合方案先后被證實在肝癌治療中的有效性，藥物聯(lián)合治療也顯示出較好的前景。隨著藥物治療效果的提高，局部 全身模式的肝癌治療方式已成為主流。局部就是指手術切除、局部消融和血管介入治療等。這些方法雖然治療效果良好，但終是以局部治療為主。隨著肝癌的進展，擴散轉移是進展的必然，因此全身性藥物的補充輔助治療將是大勢所趨。特別需要注意的是，肝癌的發(fā)生多數(shù)經(jīng)歷了慢性肝炎→肝硬化的過程，患者往往存在慢性肝炎、肝硬化和肝癌“一人三病”的狀況，影響和制約著肝癌的治療，如果治療過程中肝功能受到損害而致肝功能不全，則難以繼續(xù)進行抗腫瘤治療，并導致預后不良。因此，如何根據(jù)患者的個體條件選擇合理有效的治療方法，盡量減輕對肝功能損害，同時注意抗病毒治療和肝功能的保護亦是治療能否成功的關鍵。最為重要的是，肝癌往往是單一治療難以解決的，需要多種方法、多個學科的合作，才能充分發(fā)揮各種治療手段的優(yōu)勢，取長補短，使患者獲得最理想的療效。因此，肝癌多學科團隊的建立與肝癌的聯(lián)合治療非常重要，亦是改善患者預后的重要手段。所謂多學科綜合治療就是根據(jù)患者的機體情況、腫瘤的病理類型、侵犯范圍和發(fā)展趨勢，有計劃、合理地應用現(xiàn)有的多學科治療手段，避免單一手段、單一學科治療的局限性，從全局把握診療方向，在肝癌不同治療方法中進行優(yōu)化選擇，實施聯(lián)合治療、序貫治療、轉化治療，并避免過度治療，從而最大限度地延長肝癌患者的生存時間、改善生存質量和減少經(jīng)濟負擔。本書著重專家個人的觀點，因此在編寫中除了遵循規(guī)范和臨床醫(yī)學研究證據(jù)外，更多的是總結我30多年肝癌多學科綜合治療的經(jīng)驗，其中可能有些還沒有獲得臨床證據(jù)的支持，或者與某些指南、共識不符，但是根據(jù)我35年臨床工作的心得和經(jīng)驗，實事求是，希望能提高肝癌臨床治療水平，最終改善肝癌患者預后、避免過度治療、減輕患者痛苦和經(jīng)濟負擔。

　　陳敏山，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導師。現(xiàn)任中山大學腫瘤防治中心肝臟外科主任，中山大學肝癌研究所所長，中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會主任委員，中國臨床腫瘤學會肝癌專家委員會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會肝癌專業(yè)委員會副主任委員，廣東省醫(yī)學會肝癌分會前任主任委員，廣東省抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會名譽主任委員，廣東省醫(yī)師協(xié)會肝膽外科醫(yī)師分會副主任委員，中華醫(yī)學會外科學分會肝臟外科學組委員，中華醫(yī)學會肝病學分會肝癌學組委員，中華醫(yī)學會腫瘤學分會肝癌學組委員，香港中文大學求佳外科客座教授。從事肝癌臨床和研究工作30多年，臨床上以外科為主，熟悉和掌握肝癌多種治療手段，并積極推廣肝癌多學科綜合治療。在肝癌切除術、血管介入治療和射頻治療方面有著數(shù)千例以上的臨床經(jīng)驗，并熟練掌握肝癌的肝臟移植、放射治療、化療、生物免疫治療、靶向藥物治療等多種方法?？瑟毩⑼瓿呻y度較大的手術，如巨大肝癌切除術、肝中央型肝癌切除術、肝尾狀葉肝癌切除術、腹腔鏡肝切除術、機器人輔助肝癌切除術、射頻與微波消融治療、血管介入治療等。學術研究重點方向是小肝癌的射頻消融治療和肝癌的多學科綜合治療。2006年完成國際上首個射頻消融對比手術切除治療小肝癌的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究，并發(fā)表在Annals of Surgery雜志上，備受國內外學者關注，據(jù)Google Scholar查詢，至2021年6月已被引用1525次。目前共發(fā)表肝癌研究論文358篇，2014—2021年連續(xù)8年名列愛思唯爾（Elsevier）中國高被引學者（Most Cited Chinese Researchers）榜單，其中6篇臨床研究論文（第176、第181、第186、第256、第259、第264篇參考文獻）被美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南2015年至2021年“肝癌”部分所引用。2010年受中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會、中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學協(xié)作專業(yè)委員會、中華醫(yī)學會肝病學分會肝癌學組委托，執(zhí)筆制定了以射頻消融為模板的國內首個《肝癌局部消融治療規(guī)范的專家共識》，并在國內6個雜志上刊登發(fā)表。同時，參與了《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識》和國家衛(wèi)生健康委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》的制定，為射頻治療肝癌在全國的推廣和規(guī)范化做出了貢獻。