抗腫瘤藥物靶點(diǎn)與毒性研究

第1章 緒論001
1.1 抗腫瘤藥物研發(fā)的歷史001
1.2 藥物的安全性評(píng)估005
1.3 抗腫瘤藥物研發(fā)展望009
第2章 BCR-ABL抑制劑的藥理學(xué)機(jī)制和安全性011
2.1 BCR-ABL靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和作用機(jī)制 011
2.2 BCR-ABL抑制劑藥物 013
2.3 非臨床藥代動(dòng)力學(xué)和安全性015
2.3.1 伊馬替尼 015
2.3.2 尼洛替尼 019
2.3.3 達(dá)沙替尼 023
2.3.4 Bosutinib 026
2.3.5 Ponatinib 029
2.3.6 Asciminib031
2.4 臨床安全性034
2.4.1 伊馬替尼 034
2.4.2 尼洛替尼 034
2.4.3 達(dá)沙替尼 035
2.4.4 Bosutinib 035
2.4.5 Ponatinib 036
2.4.6 Asciminib036
2.5 靶點(diǎn)安全性綜合分析037
2.5.1 非臨床和臨床安全性關(guān)聯(lián)分析 037
2.5.2 靶點(diǎn)毒性解析 040
2.6 總結(jié)與展望046
參考文獻(xiàn) 047
第3章 BTK抑制劑的藥理學(xué)機(jī)制和安全性 049
3.1 BTK靶點(diǎn)作用機(jī)制 049
3.1.1 BTK靶點(diǎn)作用機(jī)制049
3.1.2 BTK抑制劑適應(yīng)證051
3.2 BTK抑制劑藥物 054
3.2.1 上市藥物 054
3.2.2 發(fā)展現(xiàn)狀 054
3.3 非臨床藥代動(dòng)力學(xué)和安全性057
3.3.1 伊布替尼 058
3.3.2 阿可替尼 061
3.3.3 澤布替尼 063
3.3.4 Tirabrutinib 065
3.4 臨床安全性070
3.4.1 伊布替尼 070
3.4.2 阿可替尼 071
3.4.3 澤布替尼 071
3.4.4 Tirabrutinib071
3.5 靶點(diǎn)安全性綜合分析074
3.5.1 非臨床和臨床安全性關(guān)聯(lián)分析 074
3.5.2 靶點(diǎn)毒性解析 078
3.6 總結(jié)與展望082
參考文獻(xiàn) 082
第4章 EGFR 抑制劑的藥理學(xué)機(jī)制和安全性 085
4.1 EGFR靶點(diǎn)作用機(jī)制085
4.1.1 EGFR的結(jié)構(gòu)和功能 085
4.1.2 EGFR的信號(hào)傳導(dǎo) 086
4.2 EGFR抑制劑藥物087
4.2.1 研究進(jìn)展 087
4.2.2 上市藥物 089
4.3 非臨床藥代動(dòng)力學(xué)和安全性092
4.3.1 吉非替尼 093
4.3.2 阿法替尼 096
4.3.3 奧希替尼 100
4.3.4 Amivantamab 104
4.4 臨床安全性107
4.4.1吉非替尼 107
4.4.2阿法替尼 107
4.4.3 奧希替尼 107
4.4.4 Amivantamab 108
4.5 靶點(diǎn)安全性綜合分析110
4.5.1 非臨床和臨床安全性關(guān)聯(lián)分析 110
4.5.2 靶點(diǎn)毒性解析 112
4.6 總結(jié)與展望114
參考文獻(xiàn) 115
第5章 HER2 靶向藥物的藥理學(xué)機(jī)制和安全性 118
5.1 HER2靶點(diǎn)作用機(jī)制118
5.1.1 HER2的分子特征 118
5.1.2 HER2 信號(hào)通路的激活 119
5.2 HER2抑制劑藥物120
5.2.1 單克隆抗體 120
5.2.2 小分子抑制劑 120
5.2.3 ADC類藥物121
5.3 非臨床藥代動(dòng)力學(xué)和安全性124
5.3.1 拉帕替尼 124
5.3.2 奈拉替尼 129
5.3.3 曲妥珠單抗 131
5.3.4 帕妥珠單抗 133
5.3.5 恩美曲妥珠單抗 134
5.3.6 德曲妥珠單抗 137
5.4 臨床安全性139
5.4.1 拉帕替尼 139
5.4.2 奈拉替尼 141
5.4.3 曲妥珠單抗 142
5.4.4 帕妥珠單抗 142
5.4.5 恩美曲妥珠單抗 142
5.4.6 德曲妥珠單抗 143
5.5 靶點(diǎn)安全性綜合分析143
5.5.1 非臨床和臨床安全性關(guān)聯(lián)分析 144
5.5.2 靶點(diǎn)毒性解析 147
5.6 總結(jié)與展望148
參考文獻(xiàn) 148
第6章 FGFR抑制劑的藥理學(xué)機(jī)制和安全性 152
6.1 FGFR靶點(diǎn)作用機(jī)制152
6.1.1 FGFR靶點(diǎn)簡(jiǎn)介 152
6.1.2 FGFR靶點(diǎn)與腫瘤 153
6.2 FGFR抑制劑藥物155
6.2.1 非選擇性 FGFR 抑制劑 155
6.2.2 選擇性 FGFR抑制劑 156
6.3 非臨床藥代動(dòng)力學(xué)及安全性159
6.3.1 Erdafitinib 159
6.3.2 佩米替尼 161
6.3.3 Infigratinib 163
6.4 臨床安全性164
6.4.1 Erdafitinib 164
6.4.2 佩米替尼 164
6.4.3 Infigratinib 165
6.5 FGFR靶點(diǎn)安全性綜合分析166
6.5.1 非臨床和臨床安全性關(guān)聯(lián)分析 166
6.5.2 靶點(diǎn)毒性解析 168
6.6 總結(jié)與展望170
參考文獻(xiàn) 173
第7章 VEGF/VEGFR抑制劑的藥理學(xué)機(jī)制和安全性 174
7.1 VEGF&VEGFR靶點(diǎn)作用機(jī)制 174
7.1.1 VEGF&.VEGFR蛋白結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制174
7.1.2 VEGF/VEGFR結(jié)合 175
7.1.3 VEGF/VEGFR 通路抑制 175
7.1.4 靶點(diǎn)與適應(yīng)證 177
7.2 VEGF/VEGFR抑制劑藥物179
7.2.1 蛋白質(zhì)療法的VEGF/VEGFR 抑制劑 179
7.2.2 靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑制劑 184
7.3 非臨床藥代動(dòng)力學(xué)和安全性184
7.3.1 貝伐珠單抗 184
7.3.2 雷莫西尤單抗 184
7.3.3 舒尼替尼 186
7.3.4 索拉非尼 188
7.3.5 培唑帕尼 190
7.3.6阿昔替尼 192
7.4 臨床安全性194
7.4.1 貝伐珠單抗 194
7.4.2雷莫西尤單抗 195
7.4.3 Vandetanib 197
7.4.4 索拉非尼 197
7.4.5 舒尼替尼 198
7.4.6 阿昔替尼 198
7.4.7 侖伐替尼 199
7.4.8 Tivozanib 199
7.4.9 培唑帕尼 199
7.5 靶點(diǎn)安全性綜合分析200
7.5.1 非臨床和臨床安全性關(guān)聯(lián)分析 200
7.5.2 靶點(diǎn)毒性解析 207
7.6 總結(jié)與展望208
參考文獻(xiàn) 208
第8章 MET抑制劑的藥理學(xué)機(jī)制和安全性 210
8.1 MET靶點(diǎn)作用機(jī)制 210
8.1.1 MET外顯子14跳躍突變 211
8.1.2 MET擴(kuò)增212
8.1.3 MET蛋白過度表達(dá)212
8.2 MET抑制劑藥物 212
8.2.1 Tepotinib 215
8.2.2 Capmatinib 215
8.2.3 賽沃替尼 215
8.3 非臨床藥代動(dòng)力學(xué)和安全性216
8.3.1 Tepotinib 216
8.3.2 Capmatinib 218
8.3.3 賽沃替尼 220
8.4 臨床安全性221
8.4.1 Tepotinib 221
8.4.2 Capmatinib 221
8.4.3 賽沃替尼 222
8.5 靶點(diǎn)安全性綜合分析223
8.5.1 非臨床和臨床安全性關(guān)聯(lián)分析 223
8.5.2 MET抑制劑毒性解析223
8.6 總結(jié)與展望225
參考文獻(xiàn) 228
第9章 ALK抑制劑的藥理學(xué)機(jī)制和安全性 231
9.1 ALK靶點(diǎn)作用機(jī)制 231
9.1.1 ALK結(jié)構(gòu)231
9.1.2 ALK基因變異231
9.1.3 EML4-ALK與NSCLC 232
9.2 ALK抑制劑藥物 234
9.2.1 研究進(jìn)展 234
9.2.2 上市藥物 234
9.2.3 耐藥機(jī)制 239
9.3 非臨床藥代動(dòng)力學(xué)及安全性240
9.3.1克唑替尼 240
9.3.2 塞瑞替尼 242
9.3.3阿來(lái)替尼 244
9.3.4 洛拉替尼 246
9.4 臨床安全性248
9.4.1 克唑替尼 248
9.4.2 塞瑞替尼 248
9.4.3 阿來(lái)替尼 249
9.4.4 洛拉替尼 249
9.5 靶點(diǎn)安全性綜合分析250
9.5.1 非臨床和臨床安全性關(guān)聯(lián)分析 250
9.5.2 靶點(diǎn)毒性解析 252
9.6 總結(jié)與展望254
參考文獻(xiàn) 255
第10章 FLT3 抑制劑的藥理學(xué)機(jī)制和安全性257
10.1 FLT3靶點(diǎn)作用機(jī)制 257
10.1.1 FLT3 結(jié)構(gòu) 257
10.1.2 FLT3基因突變 258
10.2 FLT3抑制劑藥物 258
10.3 非臨床藥代動(dòng)力學(xué)和安全性 260
10.3.1 米哚妥林 260
10.3.2 吉瑞替尼 263
10.3.3 Quizartinib 264
10.4 臨床安全性 267
10.4.1 米哚妥林 267
10.4.2吉瑞替尼 268
10.4.3 Quizartinib 268
10.5 靶點(diǎn)安全性綜合分析 269
10.5.1 非臨床和臨床安全性關(guān)聯(lián)分析 269
10.5.2 FLT3抑制劑毒性解析 270
10.6 總結(jié)與展望 271
參考文獻(xiàn) 271
第11章 KRAS抑制劑的藥理學(xué)機(jī)制和安全性 275
11.1 KRAS靶點(diǎn)作用機(jī)制 275
11.1.1 KRAS蛋白結(jié)構(gòu) 276
11.1.2 KRAS相關(guān)的信號(hào)通路 277
11.1.3 KRAS突變與腫瘤 279
11.1.4 KRAS抑制劑的藥物研發(fā)策略 279
11.2 KRAS抑制劑藥物 280
11.2.1 研究進(jìn)展 280
11.2.2 上市藥物 283
11.2.3 耐藥機(jī)制 285
11.3 非臨床藥代動(dòng)力學(xué)和安全性 287
11.3.1 Sotorasib 287
11.3.2 Adagrasib 290
11.4 臨床安全性 293
11.4.1 Sotorasib 293
11.4.2 Adagrasib294
11.5 靶點(diǎn)安全性綜合分析 295
11.5.1 非臨床和臨床安全性關(guān)聯(lián)分析 295
11.5.2 靶點(diǎn)毒性分析 297
11.6 總結(jié)與展望 299
參考文獻(xiàn) 301
第12章 BRAF 抑制劑藥理學(xué)機(jī)制和安全性 305
12.1 BRAF靶點(diǎn)作用機(jī)制 305
12.1.1 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路305
12.1.2 ERK1/2信號(hào)通路 306
12.1.3 BRAF靶點(diǎn) 307
12.2 BRAF抑制劑藥物 310
12.3 非臨床藥代動(dòng)力學(xué)和安全性 312
12.3.1 維莫非尼 312
12.3.2 達(dá)拉非尼 313
12.3.3 Encorafenib 315
12.4 臨床安全性 317
12.4.1 維莫非尼 317
12.4.2 達(dá)拉非尼 318
12.4.3 Encorafenib 318
12.5 靶點(diǎn)安全性綜合分析 319
12.5.1 非臨床和臨床安全性關(guān)聯(lián)分析 319
12.5.2 靶點(diǎn)毒性解析 320
12.6 總結(jié)與展望 322
參考文獻(xiàn) 323
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