臨床藥動學：藥效學研究（研究技術與應用卷）

目錄
上篇：研究技術篇
**章 臨床藥物生物分析 3
**節(jié) 臨床生物樣品分析技術原理 4
一、概述 4
二、高效液相色譜法 4
三、免疫學分析方法 9
四、新型生物技術藥物分析方法 15
第二節(jié) 臨床藥物分析樣本預處理方法 16
一、蛋白質(zhì)沉淀 16
二、液液萃取 18
三、固相萃取 21
第三節(jié) 免疫原性生物分析特點 23
一、免疫原性生物分析 23
二、生物類似藥免疫原性生物分析 24
三、免疫原性指導原則的驗證內(nèi)容 26
第四節(jié) 小分子藥物生物樣品定量分析方法學驗證要點 27
一、概述 27
二、驗證內(nèi)容 28
三、樣品重分析 34
第五節(jié) 大分子藥物及生物標志物生物分析方法學驗證要點 36
一、方法學驗證 36
ⅸ
臨床藥動學藥效學研究（研究技術與應用卷）
二、生物標志物生物分析 38
第二章 口服藥物吸收及局部用藥研究 40
**節(jié) 臨床藥物吸收研究的目的和時機 41
一、臨床藥物吸收研究的目的和重要性 41
二、臨床藥物吸收研究的時機 42
第二節(jié) 關鍵制劑參數(shù)對吸收的影響 42
一、粒徑 42
二、藥物理化特性 43
三、晶型 44
四、溶出 44
第三節(jié) 生物等效性、生物利用度和食物影響臨床研究 46
一、生物等效性臨床研究 46
二、生物利用度臨床研究 55
三、食物影響臨床研究 57
四、臨床前研究數(shù)據(jù)對于人體吸收影響的預測 60
第四節(jié) 局部用藥臨床吸收研究關鍵技術 62
一、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)臨床吸收研究關鍵技術 63
二、吸入制劑臨床吸收研究關鍵技術 65
三、眼科用藥臨床吸收研究關鍵技術 67
第五節(jié) 小結(jié)與展望 68
第三章 臨床藥物代謝研究 70
**節(jié) 臨床藥物代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)鑒定方法 71
一、核磁共振技術 71
二、氫／氘交換及重氧水實驗 72
三、化學衍生化 73
四、酶水解 75
五、代謝中間體捕獲 76
第二節(jié) 創(chuàng)新藥物早期臨床代謝研究 79
一、代謝產(chǎn)物安全性評價 80
二、早期臨床人體主要代謝產(chǎn)物研究方法 81
第三節(jié) 藥物體外代謝評價及酶表型鑒定 85
一、體外代謝研究的模型和方法 85
二、評估候選藥物是否為代謝酶底物 89
三、估算代謝酶各亞型的貢獻率 95
第四節(jié) 代謝酶抑制與誘導體外評價 102
一、代謝酶抑制 102
二、代謝酶誘導 107
第四章 轉(zhuǎn)運體與藥物研究 111
**節(jié) 轉(zhuǎn)運體概論 111
一、轉(zhuǎn)運體的定義與分類 111
二、SLC轉(zhuǎn)運體及其功能 112
三、ABC轉(zhuǎn)運體及其功能 114
四、轉(zhuǎn)運體在藥物研究中的機遇與挑戰(zhàn) 116
第二節(jié) 轉(zhuǎn)運體的作用機制 118
一、SLC的結(jié)構(gòu)與轉(zhuǎn)運機制介紹 118
二、ABC的結(jié)構(gòu)與轉(zhuǎn)運機制介紹 121
第三節(jié) 轉(zhuǎn)運體介導的藥動學與藥效學 123
一、藥物在肝臟中的轉(zhuǎn)運 124
二、藥物在腎臟中的轉(zhuǎn)運 127
三、藥物在腸中的轉(zhuǎn)運 129
四、藥物在血腦屏障中的轉(zhuǎn)運 131
五、以轉(zhuǎn)運體為靶點的藥物開發(fā) 132
第四節(jié) 轉(zhuǎn)運體的研究方法 141
一、體內(nèi)研究方法 142
二、體外研究方法 142
三、計算生物學 144
四、臨床基因組學 145
第五節(jié) 藥物轉(zhuǎn)運體的表達與調(diào)控 146
一、SLC的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控 146
二、SLC的翻譯后修飾 149
三、ABC的表達與調(diào)控特點 150
四、小結(jié) 151
第六節(jié) 藥物轉(zhuǎn)運體與藥物遺傳學及其臨床意義 151
一、SLC與藥物遺傳學 152
二、ABC與藥物遺傳學 154
三、藥物轉(zhuǎn)運體遺傳學研究的臨床意義 155
第五章 臨床藥物分布與排泄研究 157
**節(jié) 臨床藥物排泄概述 157
一、藥物排泄的基本概念 157
二、臨床藥物排泄研究的意義 159
第二節(jié) 臨床藥物排泄研究方法及物質(zhì)平衡研究簡介 159
一、臨床藥物排泄非放射性標記研究方法 159
二、臨床藥物排泄放射性標記研究方法 159
三、物質(zhì)平衡研究簡介 160
第三節(jié) 動物放射性物質(zhì)平衡試驗設計及其對人體排泄試驗的支持 162
一、動物放射性試驗設計 162
二、非臨床藥物物質(zhì)平衡研究對人體試驗的支持 164
第四節(jié) 臨床藥物物質(zhì)平衡研究的策略及其要點 165
一、臨床藥物物質(zhì)平衡研究一般考慮 165
二、臨床藥物物質(zhì)平衡研究設計 166
三、臨床藥物物質(zhì)平衡研究實施要點 170
四、生物樣品的處理與分析 171
五、臨床藥物物質(zhì)平衡研究結(jié)果報告與解讀 172
第五節(jié) 臨床藥物分布研究及其常用技術 175
一、臨床藥物分布研究概述 175
二、臨床藥物分布常用研究方法 178
第六節(jié) 臨床藥物分布與排泄研究新技術 180
一、AMS技術 180
二、SCAR技術 182
第六章 臨床藥物基因組學研究 184
**節(jié) 藥物基因組學與藥物反應個體間變異 185
第二節(jié) 藥物基因組學的遺傳學基礎 186
一、基因 186
二、人類基因組 186
三、基因突變 187
四、基因多態(tài)性 188
第三節(jié) 新藥臨床基因組學研究一般考慮與設計 189
一、一般考慮 190
二、新藥臨床基因組學研究內(nèi)容 191
三、臨床藥物基因組學研究考慮因素 192
四、藥物基因組學研究報告要求 194
第四節(jié) 藥物基因組學研究流程 197
一、研究目的 197
二、研究對象及研究方法 197
三、標本采集和處理 198
四、基因組學技術 199
五、數(shù)據(jù)收集和分析 200
六、質(zhì)量控制 201
第五節(jié) 藥動藥效學遺傳變異研究 202
一、藥物代謝酶相關基因遺傳變異研究 203
二、藥物轉(zhuǎn)運體基因遺傳變異研究 209
三、藥物作用靶點基因遺傳變異研究 212
第六節(jié) 基于藥物基因組學的個體化用藥實例 213
一、CYP2C19 基因型檢測用于指導氯吡格雷個體化用藥 213
二、基于CYP2C9、CYP4F2 和VKORC1 基因型華法林個體化用藥 215
三、表皮生長因子受體基因多態(tài)性與藥物研發(fā) 216
第七節(jié) 藥物基因組學研究的新技術及未來發(fā)展展望 217
第七章 臨床藥物藥物相互作用研究 220
**節(jié) 簡介 221
一、臨床DDI研究及其臨床意義 221
二、DDI研究基本思路和要點 223
第二節(jié) 藥物藥物相互作用機制 223
一、藥動學相互作用機制 223
二、藥效學相互作用機制 231
第三節(jié) 藥物開發(fā)中藥物藥物相互作用風險的綜合研究 234
一、代謝酶與轉(zhuǎn)運體介導的DDI 234
二、蛋白質(zhì)藥物的DDI 242
三、理化性質(zhì)（消化道ｐＨ 改變）介導的DDI 243
第四節(jié) 監(jiān)管與藥品說明書 244
一、藥品說明書中的DDI 244
二、藥品說明書中DDI的案例 245
第五節(jié) DDI的上市后監(jiān)測和真實數(shù)據(jù) 245
第八章 臨床孕婦、兒童與老年人臨床藥動藥效學研究 248
**節(jié) 孕婦臨床藥動藥效學研究 249
一、生理改變及其對藥動學影響 249
二、孕婦與哺乳期婦女臨床藥理學研究的一般性考量 253
三、孕婦臨床藥動藥效學研究設計要點 255
四、孕婦臨床藥動藥效學特色研究技術 259
五、哺乳期婦女臨床研究 262
六、未來研究展望 263
第二節(jié) 兒童臨床藥動藥效學研究 265
一、兒童發(fā)育藥動學 265
二、兒童發(fā)育藥效學 271
三、兒童藥物臨床藥理學研究考量 273
第三節(jié) 老年人臨床藥動藥效學研究 278
一、老年人臨床研究挑戰(zhàn)及現(xiàn)狀政策 278
二、老年人群生理增齡性變化對藥動藥效學的影響 281
三、老年人藥動藥效學研究策略及特色方法 283
四、未來研究方向展望 287
第四節(jié) 特定人群臨床藥動藥效學數(shù)據(jù)分析方法 290
一、生理藥動學模型 292
二、群體藥動學 292
三、ER分析 292
四、真實世界數(shù)據(jù) 293
第九章 肝臟疾病與腎臟疾病患者臨床藥動藥效學研究 294
**節(jié) 肝臟疾病患者臨床藥動學研究 294
一、肝功能不全分級及病理生理改變 294
二、肝臟疾病影響藥動學的機制 295
三、肝臟疾病對肝臟清除藥物的影響 298
四、肝臟疾病對腎清除藥物的影響 299
五、肝臟疾病患者給藥方案優(yōu)化研究 300
六、肝功不全患者臨床試驗設計與分析要點 303
第二節(jié) 腎臟疾病患者臨床藥動學研究 306
一、評價腎功能的指標 306
二、腎臟疾病影響腎臟藥物清除的機制 306
三、腎臟疾病對非腎清除途徑的影響 307
四、腎臟疾病對藥物分布的影響 308
五、腎臟疾病對藥物吸收的影響 309
六、腎功能不全患者給藥方案優(yōu)化研究 309
七、腎功能不全患者臨床試驗設計與分析要點 314
第三節(jié) 腎臟替代治療患者的藥動學研究 319
一、間歇性血液透析中的動力學 321
二、腎臟替代療法的動力學 324
三、接受腎臟替代治療患者的給藥方案優(yōu)化研究 327
第四節(jié) 肝臟疾病與腎臟疾病患者藥效學研究及展望 330
一、肝臟疾病對藥物治療效果的影響 330
二、腎臟疾病對藥物治療效果的影響 330
三、肝腎病患者臨床藥動藥效學研究展望 331
第十章 治療性蛋白藥物臨床藥動藥效學 333
**節(jié) 治療性蛋白藥物簡介 333
第二節(jié) 治療性蛋白藥物藥動學研究 334
一、吸收過程及其影響因素 336
二、分布過程及其影響因素 340
三、消除過程及其影響因素 344
第三節(jié) 治療性蛋白藥物藥效學研究 349
一、概述 349
二、藥效學研究的考慮因素 352
第四節(jié) 治療性蛋白藥物免疫原性研究 354
一、治療性蛋白藥物的免疫原性 354
二、免疫原性對藥動學和藥效學的影響 358
三、免疫原性數(shù)據(jù)分析和報告 360
第五節(jié) 生物類似藥臨床藥動藥效學研究 363
一、生物類似藥介紹 363
二、生物類似藥研發(fā)的臨床藥動藥效學研究一般考慮 364
第六節(jié) 新一代治療性蛋白藥物的臨床藥動藥效學研究考量 366
一、治療性多肽藥物 366
二、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC） 369
三、雙特異性抗體藥物 375
第七節(jié) 蛋白類抗體藥物開發(fā)的臨床藥動藥效學研究策略與考量要點 379
一、藥動學研究設計的考量 380
二、免疫原性 381
三、特殊人群的臨床藥理學研究設計 382
四、治療性蛋白藥物藥動藥效學研究 382
五、DDI研究 383
第十一章 基因與細胞治療臨床藥動藥效學研究 384
**節(jié) 基因治療藥物 384
一、概述 384
二、基因治療藥物的藥動藥效學特征 386
第二節(jié) 細胞治療藥物 395
一、概述 395
二、