臨床藥動(dòng)學(xué)：藥效學(xué)研究（研究技術(shù)與應(yīng)用卷）

目錄
上篇：研究技術(shù)篇
**章 臨床藥物生物分析 3
**節(jié) 臨床生物樣品分析技術(shù)原理 4
一、概述 4
二、高效液相色譜法 4
三、免疫學(xué)分析方法 9
四、新型生物技術(shù)藥物分析方法 15
第二節(jié) 臨床藥物分析樣本預(yù)處理方法 16
一、蛋白質(zhì)沉淀 16
二、液液萃取 18
三、固相萃取 21
第三節(jié) 免疫原性生物分析特點(diǎn) 23
一、免疫原性生物分析 23
二、生物類似藥免疫原性生物分析 24
三、免疫原性指導(dǎo)原則的驗(yàn)證內(nèi)容 26
第四節(jié) 小分子藥物生物樣品定量分析方法學(xué)驗(yàn)證要點(diǎn) 27
一、概述 27
二、驗(yàn)證內(nèi)容 28
三、樣品重分析 34
第五節(jié) 大分子藥物及生物標(biāo)志物生物分析方法學(xué)驗(yàn)證要點(diǎn) 36
一、方法學(xué)驗(yàn)證 36
ⅸ
臨床藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)研究（研究技術(shù)與應(yīng)用卷）
二、生物標(biāo)志物生物分析 38
第二章 口服藥物吸收及局部用藥研究 40
**節(jié) 臨床藥物吸收研究的目的和時(shí)機(jī) 41
一、臨床藥物吸收研究的目的和重要性 41
二、臨床藥物吸收研究的時(shí)機(jī) 42
第二節(jié) 關(guān)鍵制劑參數(shù)對(duì)吸收的影響 42
一、粒徑 42
二、藥物理化特性 43
三、晶型 44
四、溶出 44
第三節(jié) 生物等效性、生物利用度和食物影響臨床研究 46
一、生物等效性臨床研究 46
二、生物利用度臨床研究 55
三、食物影響臨床研究 57
四、臨床前研究數(shù)據(jù)對(duì)于人體吸收影響的預(yù)測(cè) 60
第四節(jié) 局部用藥臨床吸收研究關(guān)鍵技術(shù) 62
一、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)臨床吸收研究關(guān)鍵技術(shù) 63
二、吸入制劑臨床吸收研究關(guān)鍵技術(shù) 65
三、眼科用藥臨床吸收研究關(guān)鍵技術(shù) 67
第五節(jié) 小結(jié)與展望 68
第三章 臨床藥物代謝研究 70
**節(jié) 臨床藥物代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)鑒定方法 71
一、核磁共振技術(shù) 71
二、氫／氘交換及重氧水實(shí)驗(yàn) 72
三、化學(xué)衍生化 73
四、酶水解 75
五、代謝中間體捕獲 76
第二節(jié) 創(chuàng)新藥物早期臨床代謝研究 79
一、代謝產(chǎn)物安全性評(píng)價(jià) 80
二、早期臨床人體主要代謝產(chǎn)物研究方法 81
第三節(jié) 藥物體外代謝評(píng)價(jià)及酶表型鑒定 85
一、體外代謝研究的模型和方法 85
二、評(píng)估候選藥物是否為代謝酶底物 89
三、估算代謝酶各亞型的貢獻(xiàn)率 95
第四節(jié) 代謝酶抑制與誘導(dǎo)體外評(píng)價(jià) 102
一、代謝酶抑制 102
二、代謝酶誘導(dǎo) 107
第四章 轉(zhuǎn)運(yùn)體與藥物研究 111
**節(jié) 轉(zhuǎn)運(yùn)體概論 111
一、轉(zhuǎn)運(yùn)體的定義與分類 111
二、SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體及其功能 112
三、ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體及其功能 114
四、轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物研究中的機(jī)遇與挑戰(zhàn) 116
第二節(jié) 轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用機(jī)制 118
一、SLC的結(jié)構(gòu)與轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制介紹 118
二、ABC的結(jié)構(gòu)與轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制介紹 121
第三節(jié) 轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué) 123
一、藥物在肝臟中的轉(zhuǎn)運(yùn) 124
二、藥物在腎臟中的轉(zhuǎn)運(yùn) 127
三、藥物在腸中的轉(zhuǎn)運(yùn) 129
四、藥物在血腦屏障中的轉(zhuǎn)運(yùn) 131
五、以轉(zhuǎn)運(yùn)體為靶點(diǎn)的藥物開發(fā) 132
第四節(jié) 轉(zhuǎn)運(yùn)體的研究方法 141
一、體內(nèi)研究方法 142
二、體外研究方法 142
三、計(jì)算生物學(xué) 144
四、臨床基因組學(xué) 145
第五節(jié) 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)與調(diào)控 146
一、SLC的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控 146
二、SLC的翻譯后修飾 149
三、ABC的表達(dá)與調(diào)控特點(diǎn) 150
四、小結(jié) 151
第六節(jié) 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體與藥物遺傳學(xué)及其臨床意義 151
一、SLC與藥物遺傳學(xué) 152
二、ABC與藥物遺傳學(xué) 154
三、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體遺傳學(xué)研究的臨床意義 155
第五章 臨床藥物分布與排泄研究 157
**節(jié) 臨床藥物排泄概述 157
一、藥物排泄的基本概念 157
二、臨床藥物排泄研究的意義 159
第二節(jié) 臨床藥物排泄研究方法及物質(zhì)平衡研究簡介 159
一、臨床藥物排泄非放射性標(biāo)記研究方法 159
二、臨床藥物排泄放射性標(biāo)記研究方法 159
三、物質(zhì)平衡研究簡介 160
第三節(jié) 動(dòng)物放射性物質(zhì)平衡試驗(yàn)設(shè)計(jì)及其對(duì)人體排泄試驗(yàn)的支持 162
一、動(dòng)物放射性試驗(yàn)設(shè)計(jì) 162
二、非臨床藥物物質(zhì)平衡研究對(duì)人體試驗(yàn)的支持 164
第四節(jié) 臨床藥物物質(zhì)平衡研究的策略及其要點(diǎn) 165
一、臨床藥物物質(zhì)平衡研究一般考慮 165
二、臨床藥物物質(zhì)平衡研究設(shè)計(jì) 166
三、臨床藥物物質(zhì)平衡研究實(shí)施要點(diǎn) 170
四、生物樣品的處理與分析 171
五、臨床藥物物質(zhì)平衡研究結(jié)果報(bào)告與解讀 172
第五節(jié) 臨床藥物分布研究及其常用技術(shù) 175
一、臨床藥物分布研究概述 175
二、臨床藥物分布常用研究方法 178
第六節(jié) 臨床藥物分布與排泄研究新技術(shù) 180
一、AMS技術(shù) 180
二、SCAR技術(shù) 182
第六章 臨床藥物基因組學(xué)研究 184
**節(jié) 藥物基因組學(xué)與藥物反應(yīng)個(gè)體間變異 185
第二節(jié) 藥物基因組學(xué)的遺傳學(xué)基礎(chǔ) 186
一、基因 186
二、人類基因組 186
三、基因突變 187
四、基因多態(tài)性 188
第三節(jié) 新藥臨床基因組學(xué)研究一般考慮與設(shè)計(jì) 189
一、一般考慮 190
二、新藥臨床基因組學(xué)研究內(nèi)容 191
三、臨床藥物基因組學(xué)研究考慮因素 192
四、藥物基因組學(xué)研究報(bào)告要求 194
第四節(jié) 藥物基因組學(xué)研究流程 197
一、研究目的 197
二、研究對(duì)象及研究方法 197
三、標(biāo)本采集和處理 198
四、基因組學(xué)技術(shù) 199
五、數(shù)據(jù)收集和分析 200
六、質(zhì)量控制 201
第五節(jié) 藥動(dòng)藥效學(xué)遺傳變異研究 202
一、藥物代謝酶相關(guān)基因遺傳變異研究 203
二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因遺傳變異研究 209
三、藥物作用靶點(diǎn)基因遺傳變異研究 212
第六節(jié) 基于藥物基因組學(xué)的個(gè)體化用藥實(shí)例 213
一、CYP2C19 基因型檢測(cè)用于指導(dǎo)氯吡格雷個(gè)體化用藥 213
二、基于CYP2C9、CYP4F2 和VKORC1 基因型華法林個(gè)體化用藥 215
三、表皮生長因子受體基因多態(tài)性與藥物研發(fā) 216
第七節(jié) 藥物基因組學(xué)研究的新技術(shù)及未來發(fā)展展望 217
第七章 臨床藥物藥物相互作用研究 220
**節(jié) 簡介 221
一、臨床DDI研究及其臨床意義 221
二、DDI研究基本思路和要點(diǎn) 223
第二節(jié) 藥物藥物相互作用機(jī)制 223
一、藥動(dòng)學(xué)相互作用機(jī)制 223
二、藥效學(xué)相互作用機(jī)制 231
第三節(jié) 藥物開發(fā)中藥物藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)的綜合研究 234
一、代謝酶與轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的DDI 234
二、蛋白質(zhì)藥物的DDI 242
三、理化性質(zhì)（消化道ｐＨ 改變）介導(dǎo)的DDI 243
第四節(jié) 監(jiān)管與藥品說明書 244
一、藥品說明書中的DDI 244
二、藥品說明書中DDI的案例 245
第五節(jié) DDI的上市后監(jiān)測(cè)和真實(shí)數(shù)據(jù) 245
第八章 臨床孕婦、兒童與老年人臨床藥動(dòng)藥效學(xué)研究 248
**節(jié) 孕婦臨床藥動(dòng)藥效學(xué)研究 249
一、生理改變及其對(duì)藥動(dòng)學(xué)影響 249
二、孕婦與哺乳期婦女臨床藥理學(xué)研究的一般性考量 253
三、孕婦臨床藥動(dòng)藥效學(xué)研究設(shè)計(jì)要點(diǎn) 255
四、孕婦臨床藥動(dòng)藥效學(xué)特色研究技術(shù) 259
五、哺乳期婦女臨床研究 262
六、未來研究展望 263
第二節(jié) 兒童臨床藥動(dòng)藥效學(xué)研究 265
一、兒童發(fā)育藥動(dòng)學(xué) 265
二、兒童發(fā)育藥效學(xué) 271
三、兒童藥物臨床藥理學(xué)研究考量 273
第三節(jié) 老年人臨床藥動(dòng)藥效學(xué)研究 278
一、老年人臨床研究挑戰(zhàn)及現(xiàn)狀政策 278
二、老年人群生理增齡性變化對(duì)藥動(dòng)藥效學(xué)的影響 281
三、老年人藥動(dòng)藥效學(xué)研究策略及特色方法 283
四、未來研究方向展望 287
第四節(jié) 特定人群臨床藥動(dòng)藥效學(xué)數(shù)據(jù)分析方法 290
一、生理藥動(dòng)學(xué)模型 292
二、群體藥動(dòng)學(xué) 292
三、ER分析 292
四、真實(shí)世界數(shù)據(jù) 293
第九章 肝臟疾病與腎臟疾病患者臨床藥動(dòng)藥效學(xué)研究 294
**節(jié) 肝臟疾病患者臨床藥動(dòng)學(xué)研究 294
一、肝功能不全分級(jí)及病理生理改變 294
二、肝臟疾病影響藥動(dòng)學(xué)的機(jī)制 295
三、肝臟疾病對(duì)肝臟清除藥物的影響 298
四、肝臟疾病對(duì)腎清除藥物的影響 299
五、肝臟疾病患者給藥方案優(yōu)化研究 300
六、肝功不全患者臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與分析要點(diǎn) 303
第二節(jié) 腎臟疾病患者臨床藥動(dòng)學(xué)研究 306
一、評(píng)價(jià)腎功能的指標(biāo) 306
二、腎臟疾病影響腎臟藥物清除的機(jī)制 306
三、腎臟疾病對(duì)非腎清除途徑的影響 307
四、腎臟疾病對(duì)藥物分布的影響 308
五、腎臟疾病對(duì)藥物吸收的影響 309
六、腎功能不全患者給藥方案優(yōu)化研究 309
七、腎功能不全患者臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與分析要點(diǎn) 314
第三節(jié) 腎臟替代治療患者的藥動(dòng)學(xué)研究 319
一、間歇性血液透析中的動(dòng)力學(xué) 321
二、腎臟替代療法的動(dòng)力學(xué) 324
三、接受腎臟替代治療患者的給藥方案優(yōu)化研究 327
第四節(jié) 肝臟疾病與腎臟疾病患者藥效學(xué)研究及展望 330
一、肝臟疾病對(duì)藥物治療效果的影響 330
二、腎臟疾病對(duì)藥物治療效果的影響 330
三、肝腎病患者臨床藥動(dòng)藥效學(xué)研究展望 331
第十章 治療性蛋白藥物臨床藥動(dòng)藥效學(xué) 333
**節(jié) 治療性蛋白藥物簡介 333
第二節(jié) 治療性蛋白藥物藥動(dòng)學(xué)研究 334
一、吸收過程及其影響因素 336
二、分布過程及其影響因素 340
三、消除過程及其影響因素 344
第三節(jié) 治療性蛋白藥物藥效學(xué)研究 349
一、概述 349
二、藥效學(xué)研究的考慮因素 352
第四節(jié) 治療性蛋白藥物免疫原性研究 354
一、治療性蛋白藥物的免疫原性 354
二、免疫原性對(duì)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的影響 358
三、免疫原性數(shù)據(jù)分析和報(bào)告 360
第五節(jié) 生物類似藥臨床藥動(dòng)藥效學(xué)研究 363
一、生物類似藥介紹 363
二、生物類似藥研發(fā)的臨床藥動(dòng)藥效學(xué)研究一般考慮 364
第六節(jié) 新一代治療性蛋白藥物的臨床藥動(dòng)藥效學(xué)研究考量 366
一、治療性多肽藥物 366
二、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC） 369
三、雙特異性抗體藥物 375
第七節(jié) 蛋白類抗體藥物開發(fā)的臨床藥動(dòng)藥效學(xué)研究策略與考量要點(diǎn) 379
一、藥動(dòng)學(xué)研究設(shè)計(jì)的考量 380
二、免疫原性 381
三、特殊人群的臨床藥理學(xué)研究設(shè)計(jì) 382
四、治療性蛋白藥物藥動(dòng)藥效學(xué)研究 382
五、DDI研究 383
第十一章 基因與細(xì)胞治療臨床藥動(dòng)藥效學(xué)研究 384
**節(jié) 基因治療藥物 384
一、概述 384
二、基因治療藥物的藥動(dòng)藥效學(xué)特征 386
第二節(jié) 細(xì)胞治療藥物 395
一、概述 395
二、