黑素與黑素小體：生物合成、生物發(fā)生、生理和病理功能

第1章黑素小體研究的歷史/1
1.1引言/1
1.2Seiji前時(shí)代的黑素小體研究/2
1.3Seiji時(shí)代的黑素小體研究/3
1.3.1黑素小體有關(guān)的術(shù)語(yǔ)/3
1.3.2超微結(jié)構(gòu)和組織化學(xué)研究/4
1.3.3生物化學(xué)研究/4
1.4Seiji后時(shí)代的黑素小體研究/6
1.5其他研究歷史/6
參考文獻(xiàn)/8
第2章脊椎動(dòng)物的經(jīng)典和非經(jīng)典黑素細(xì)胞/12
2.1產(chǎn)黑素細(xì)胞的定義/12
2.2產(chǎn)黑素細(xì)胞的分布與功能/14
2.2.1經(jīng)典黑素細(xì)胞/14
2.2.1.1表皮黑素細(xì)胞/14
2.2.1.2真皮黑素細(xì)胞/16
2.2.1.3低等脊椎動(dòng)物的載黑素細(xì)胞/16
2.2.2非經(jīng)典黑素細(xì)胞/16
2.2.2.1眼睛中的黑素細(xì)胞/16
2.2.2.2內(nèi)耳中的黑素細(xì)胞/17
2.2.2.3心臟中的黑素細(xì)胞/19
2.2.2.4腦黑素細(xì)胞和神經(jīng)黑素/20
2.2.2.5脂肪組織中的黑素/21
2.3產(chǎn)黑素細(xì)胞的胚胎發(fā)育/21
2.3.1經(jīng)典黑素細(xì)胞/21
2.3.1.1早期確定的成黑素細(xì)胞：背外側(cè)通路/21
2.3.1.2晚期形成的成黑素細(xì)胞：SCP和背腹遷移途徑的共同起源/22
2.3.2非經(jīng)典黑素細(xì)胞/23
2.3.2.1鼠眼黑素細(xì)胞/23
2.3.2.2鼠心臟黑素細(xì)胞/25
2.3.2.3其他非經(jīng)典鼠黑素細(xì)胞/25
2.3.2.4其他生物/25
2.4經(jīng)典和非經(jīng)典黑素細(xì)胞的黑素轉(zhuǎn)移/25
2.4.1黑素小體的運(yùn)輸/26
2.4.2黑素小體的轉(zhuǎn)移/26
2.4.2.1經(jīng)典黑素細(xì)胞的黑素小體轉(zhuǎn)移/26
2.4.2.2非經(jīng)典黑素細(xì)胞的黑素轉(zhuǎn)移/28
參考文獻(xiàn)/29
第3章鄰醌類(lèi)化合物的生物化學(xué)性質(zhì)/34
3.1鄰醌的生物學(xué)意義/34
3.1.1抗生作用/34
3.1.2防御性分泌物/34
3.1.3藤壺的附著機(jī)制/35
3.1.4昆蟲(chóng)表皮硬化/35
3.1.5色素沉著/35
3.2鄰醌的反應(yīng)性/36
3.2.1結(jié)構(gòu)與反應(yīng)性/36
3.2.2還原性/37
3.2.3加成反應(yīng)：分子間加成/38
3.2.4聚合反應(yīng)/40
3.2.5分子內(nèi)加成（環(huán)化）/40
3.2.6加成-消除（取代）反應(yīng)/41
3.3鄰醌在黑素生成反應(yīng)中的作用/41
3.3.1非酶促反應(yīng)形成的黑素反應(yīng)中間體/41
3.3.1.1脈沖輻解對(duì)真黑素和褐黑素化學(xué)反應(yīng)機(jī)制研究的貢獻(xiàn)/41
3.3.2真黑素生成途徑與褐黑素生成途徑間的平衡關(guān)系/44
3.3.3黑素生成調(diào)控機(jī)制：黑素生成階段Ⅰ/44
3.3.4酪氨酸酶激活/45
3.3.5酪氨酸酶失活/45
參考文獻(xiàn)/48
第4章黑素的生物合成/50
4.1引言/50
4.2Raper-Mason途徑/51
4.2.1黑素合成階段Ⅰ：Raper-Mason途徑前段反應(yīng)—從L-酪氨酸到L-多巴色素/51
4.2.2黑素合成后段反應(yīng)：從L-多巴色素到真黑素/52
4.2.3褐黑素的生物合成/53
4.3黑素合成酶的結(jié)構(gòu)及功能/53
4.3.1酪氨酸酶及其相關(guān)蛋白的結(jié)構(gòu)/54
4.3.2酪氨酸酶的催化循環(huán)/56
4.3.2.1甲酚酶（酪氨酸羥化酶）的循環(huán)反應(yīng)/56
4.3.2.2兒茶酚酶（多巴氧化酶）的反應(yīng)循環(huán)/58
4.3.3Dct/Tyrp2/58
4.3.4Tyrp1/59
4.3.5其他黑素小體蛋白/60
4.4黑素合成途徑的調(diào)控/60
4.4.1真黑素與褐黑素合成過(guò)程：黑素類(lèi)型的調(diào)控/60
4.4.2色素?cái)?shù)量的調(diào)控/61
4.4.2.1酪氨酸酶水平的調(diào)控/61
4.4.2.2酪氨酸酶比活度的調(diào)控/63
4.5小結(jié)與展望/63
參考文獻(xiàn)/64
第5章黑素生成抑制劑和促進(jìn)劑/68
5.1引言/68
5.1.1黑素的生物化學(xué)/68
5.1.1.1黑素的生物合成/68
5.1.1.2酪氨酸酶的成熟和降解/68
5.1.1.3催化位點(diǎn)/69
5.1.2旁分泌信號(hào)和表皮黑素生成的調(diào)節(jié)/69
5.1.3研究方法/69
5.2脫色劑/70
5.2.1作用于黑素合成之前的物質(zhì)/73
5.2.1.1黑素生成酶的轉(zhuǎn)錄抑制/73
5.2.1.2黑素生成酶的譯后修飾/74
5.2.1.3酪氨酸酶的泛素化增加/74
5.2.2作用于黑素合成過(guò)程中的藥物/75
5.2.2.1對(duì)酪氨酸酶的干擾/75
5.2.2.2TRP-2調(diào)控/78
5.2.2.3干擾副產(chǎn)物的產(chǎn)生（抗氧化劑和還原劑）/78
5.2.2.4干擾黑素生成通路/79
5.2.2.5過(guò)氧化物酶抑制劑/80
5.2.3作用于黑素合成后的藥物/80
5.2.3.1黑素小體轉(zhuǎn)移抑制劑/80
5.2.3.2加速表皮更新/81
5.3黑素生成促進(jìn)劑/82
5.3.1受體激活機(jī)制/82
5.3.1.1促黑素肽/82
5.3.1.2細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子/83
5.3.2非受體介導(dǎo)的激活/84
5.3.2.1毛喉素和cAMP/84
5.3.2.2寡聚核苷酸與p53的激活/84
5.3.2.3胡椒堿哌啶/84
5.3.2.4脂質(zhì)類(lèi)（鞘脂和前列腺素）/84
5.3.2.5磷脂酶A2/84
5.3.2.6PPAR激活劑/85
5.3.2.7補(bǔ)骨脂素和光敏劑/85
參考文獻(xiàn)/85
第6章黑素的結(jié)構(gòu)/94
6.1引言/94
6.2黑素的分類(lèi)和一般性質(zhì)/95
6.3生物合成研究/95
6.3.1黑素生成的早期階段/95
6.3.2真黑素生成的后期階段/97
6.3.3褐黑素生成的后期階段/99
6.3.4混合黑素生成的概念/99
6.4降解研究/100
6.4.1真黑素/100
6.4.2褐黑素/101
6.5針對(duì)真黑素和褐黑素的分析/102
6.6結(jié)論/103
參考文獻(xiàn)/103
第7章眼部黑素和黑素小體的性質(zhì)與功能/106
7.1引言/106
7.2眼部黑素小體和黑素生成的生物發(fā)生/106
7.3眼睛色素結(jié)構(gòu)中的黑素/107
7.3.1RPE中的黑素/108
7.3.2脈絡(luò)膜中的黑素/109
7.3.3虹膜中的黑素/110
7.4眼部黑素小體的結(jié)構(gòu)/110
7.4.1眼部黑素小體的形態(tài)/110
7.4.2眼部黑素小體的分子組成/111
7.4.2.1黑素小體的蛋白質(zhì)/111
7.4.2.2黑素小體脂質(zhì)/112
7.5眼部黑素的廣譜濾光作用/112
7.5.1虹膜作為濾光器的作用/112
7.5.2黑素在RPE和脈絡(luò)膜光透射中的作用/113
7.6眼部黑素的抗氧化特性/114
7.6.1清除自由基/114
7.6.2光敏劑和單線態(tài)氧電子激發(fā)態(tài)的淬滅/115
7.6.3氧化還原活性金屬離子的螯合作用/116
7.6.4培養(yǎng)細(xì)胞中眼部黑素的保護(hù)作用的檢測(cè)/117
7.7眼部黑素小體的促氧化性能/118
7.7.1活性氧的產(chǎn)生和細(xì)胞還原劑的氧化/118
7.7.2黑素小體與金屬離子相互作用的促氧化作用/119
7.7.3衰老RPE黑素顆粒的細(xì)胞毒性及其對(duì)視網(wǎng)膜衰老和AMD的潛在影響/121
7.8眼部黑素小體的其他特性及其意義/122
7.9結(jié)論/122
參考文獻(xiàn)/123
第8章神經(jīng)黑素在人腦中的生物學(xué)作用及在帕金森病中的重要性/127
8.1什么是神經(jīng)黑素？/127
8.2神經(jīng)黑素的系統(tǒng)發(fā)育/128
8.3神經(jīng)黑素的發(fā)育和代謝/129
8.4神經(jīng)黑素的結(jié)構(gòu)/130
8.5神經(jīng)黑素在人腦中的生物學(xué)作用/131
8.6神經(jīng)黑素與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)嗎？/131
8.7神經(jīng)黑素的體內(nèi)和體外作用/132
8.7.1神經(jīng)黑素的細(xì)胞毒性機(jī)制/133
8.7.2神經(jīng)黑素對(duì)線粒體功能的影響/134
8.7.3神經(jīng)黑素對(duì)UPS的影響/135
8.7.4神經(jīng)黑素與合成DA-M的細(xì)胞毒性比較/135
8.8結(jié)論/136
參考文獻(xiàn)/136
第9章黑素小體的生物發(fā)生過(guò)程/140
9.1引言/140
9.2黑素小體：專(zhuān)門(mén)進(jìn)行黑素合成的細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器/141
9.2.1黑素小體是經(jīng)不同階段發(fā)育而成的獨(dú)特細(xì)胞器/141
9.2.2黑素小體的構(gòu)成/142
9.3內(nèi)吞系統(tǒng)與黑素小體的形成/143
9.3.1內(nèi)吞途徑的細(xì)胞器/143
9.3.2黑素小體是與溶酶體不同的LRO/145
9.3.3Pmel17與早期黑素小體的產(chǎn)生/146
9.3.3.1Pmel17的結(jié)構(gòu)/146
9.3.3.2Pmel17形成黑素沉積的纖維基質(zhì)/147
9.3.3.3Pmel17生物合成和淀粉樣蛋白形成/147
9.3.3.4纖維狀黑素小體功能的重要性/148
9.3.4OAⅠ型與黑素小體的生物發(fā)生/149
9.3.5黑素小體的起源/149
9.3.5.1早期黑素小體起源于內(nèi)吞途徑/149
9.3.5.2黑素小體并非起源于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/150
9.3.5.3黑素小體在Ⅰ期黑素小體之后從內(nèi)吞途徑分離/150
9.3.5.4成熟黑素小體的成分分選自不同的內(nèi)體中間體/151
9.4黑素小體的成熟：載體分選至成熟黑素小體/152
9.4.1格里塞利綜合征與CHS/153
9.4.2赫爾曼斯基-普德拉克綜合征/153
9.4.2.1銜接蛋白復(fù)合體/153
9.4.2.2溶酶體生物發(fā)生相關(guān)細(xì)胞器復(fù)合體/154
9.4.3分子馬達(dá)與細(xì)胞骨架/156
9.4.4SNARE、Rab和其他調(diào)節(jié)因子/156
9.4.5脂類(lèi)/157
9.5結(jié)論/158
參考文獻(xiàn)/158
第10章黑素小體的運(yùn)輸與分布/166
10.1引言/166
10.2研究色素運(yùn)輸?shù)哪Ｐ拖到y(tǒng)/166
10.2.1魚(yú)類(lèi)和兩棲動(dòng)物的黑素細(xì)胞/166
10.2.2哺乳動(dòng)物的黑素細(xì)胞/168
10.2.3RPE細(xì)胞/168
10.3細(xì)胞內(nèi)黑素小體的運(yùn)輸/168
10.3.1基于微管的運(yùn)輸/168
10.3.1.1驅(qū)動(dòng)蛋白和動(dòng)力蛋白/168
10.3.2基于肌動(dòng)蛋白的運(yùn)輸/169
10.3.2.1MYO5A/169
10.3.2.2RAB27A/170
10.3.2.3MLPH/171
10.3.2.4RAB27A-MLPH-MYO5A三蛋白復(fù)合體/171
10.3.2.5RAB27A作為一個(gè)新的MITF靶基因/173
10.4RPE中的黑素小體運(yùn)動(dòng)：RAB27A-MYRIP-MYO7A三蛋白復(fù)合體/173
10.5黑素小體轉(zhuǎn)運(yùn)/174
10.5.1轉(zhuǎn)運(yùn)模式/174
10.5.1.1細(xì)胞吞噬作用/174
10.5.1.2胞吐作用/175
10.5.1.3線狀偽足-吞噬作用模型/175
10.5.2參與的分子/176
10.5.2.1PAR-2和KGF/176
10.5.2.2黏附分子：鈣黏素和凝集素/177
10.6黑素在角質(zhì)形成細(xì)胞中的命運(yùn)/177
10.7結(jié)論/178
參考文獻(xiàn)/178
第11章黑素小體的結(jié)構(gòu)和功能遺傳學(xué)/183
11.1引言/183
11.2參與成黑素細(xì)胞發(fā)育、遷移和特化的基因/184
11.3參與黑素細(xì)胞分化、存活和增殖的基因/185
11.4參與調(diào)控黑素細(xì)胞功能的基因/186
11.4.1皮膚、頭發(fā)和眼睛構(gòu)成性顏色的調(diào)控/189
11.4.2色素減退/190
11.4.3色素沉著增加/190
11.5參與黑素小體和其他溶酶體相關(guān)細(xì)胞器生物發(fā)生的基因/190
11.6參與黑素生成的基因/191
11.7參與黑素小體移動(dòng)、轉(zhuǎn)運(yùn)和分布的基因/192
11.7.1移動(dòng)/193
11.7.2轉(zhuǎn)運(yùn)/193
11.7.3分布/193
11.8結(jié)論/193
參考文獻(xiàn)/194
第12章黑素小體的生理和病理功能/196
12.1黑素小體的組織濃度/196
12.2黑素小體的化學(xué)成分決定其性質(zhì)和功能/196
12.3黑素小體的功能性顯微解剖學(xué)/197
12.4黑素小體是自由基的活動(dòng)中心/200
12.4.1黑素的自由基性質(zhì)/200
12.4.2與黑素生成相關(guān)的自由基和活性氧簇/202
12.4.3蛋白結(jié)合多巴的可能作用/204
12.4.4黑素小體作為治療靶點(diǎn)/204
12.5黑素小體作為能量交換器/205
12.5.1光子/聲子轉(zhuǎn)換/206
12.5.2光化學(xué)反應(yīng)/206
12.5.3聲/熱轉(zhuǎn)換/206
12.6黑素小體和金屬離子/207
12.7黑素小體對(duì)多環(huán)化合物和其他化合物的親和力/208
12.7.1黑色素瘤的檢測(cè)和治療/209
12.7.2黑素小體參與化療耐藥/210
12.7.3黑素小體組分的長(zhǎng)期沉積/210
12.8黑素小體蛋白和黑素作為特異性靶點(diǎn)在黑色素瘤治療中的開(kāi)發(fā)應(yīng)用/210
12.9結(jié)論/211
參考文獻(xiàn)/212
第13章發(fā)育不良痣是黑色素瘤的前體病變/218
13.1痣是黑色素瘤的危險(xiǎn)因素/218
13.1.1黑素細(xì)胞痣的發(fā)展/218
13.1.2發(fā)育不良痣概述/218
13.2發(fā)育不良痣是黑色素瘤的前體病變/218
13.3正常皮膚黑素細(xì)胞和發(fā)育不良痣細(xì)胞之間的細(xì)胞學(xué)差異：黑素小體和線粒體的畸變/219
13.4正常皮膚黑素細(xì)胞和發(fā)育不良痣細(xì)胞之間的代謝差異：發(fā)育不良痣細(xì)胞合成褐黑素的偏好性/220
13.5褐黑素生成是胞內(nèi)氧化失衡的可能起因/220
13.6發(fā)育不良痣細(xì)胞是衰老細(xì)胞/221
13.7發(fā)育不良痣細(xì)胞是一類(lèi)具有突變表型的細(xì)胞嗎？/221
參考文獻(xiàn)/222
索引/224