柯西莫告誡周?chē)娜藷o(wú)需恐慌，但是，沒(méi)過(guò)多久，他就亂了方寸?？只诺姆鹆_倫薩市民聚集在美第奇宮外，大聲地叫嚷，要求知道他們的命運(yùn)將會(huì)怎么樣，柯西莫悄悄地上樓去了他的臥室。六十四歲了，這一切對(duì)他來(lái)說(shuō)，來(lái)得都太突然了。一些文字上的報(bào)告斷言他在裝病，另一些報(bào)告則認(rèn)為他因?yàn)榻箲]而確實(shí)生病了，十有八九，他神經(jīng)崩潰了。這個(gè)佛羅倫薩的首要統(tǒng)治者，無(wú)法面對(duì)即將失去的統(tǒng)治；這次，他將失去一切，他對(duì)此卻無(wú)能為力。

就在這時(shí)，有消息傳到佛羅倫薩，安茹的勒內(nèi)率領(lǐng)強(qiáng)大的法國(guó)軍隊(duì)已經(jīng)越過(guò)邊境，正向南攻打那不勒斯。好像是奇跡，佛羅倫薩得救了。得以喘息的柯西莫退隱到大山里，在加弗吉奧羅鄉(xiāng)村別墅休養(yǎng)，逐漸恢復(fù)了他往日的鎮(zhèn)靜。然而，此時(shí)又要面臨另一種威脅。1453年，查理七世的兩年保證期限到期了，這就意味著威尼斯隨時(shí)可能出兵攻打佛羅倫薩。不過(guò)，佛羅倫薩又一次掌握了自己的命運(yùn)，有消息傳到歐洲，這消息對(duì)威尼斯是一個(gè)嚴(yán)重打擊：君士坦丁堡已經(jīng)被奧斯曼土耳其人攻克。這對(duì)威尼斯的貿(mào)易簡(jiǎn)直是一場(chǎng)災(zāi)難，它對(duì)希臘和亞得里亞海的廣泛控制權(quán)，現(xiàn)在完全受土耳其的支配。然而，大家很快意識(shí)到，這不只是威尼斯的災(zāi)難；此時(shí)，整個(gè)意大利全部受到土耳其的威脅。1454年，威尼斯聯(lián)合佛羅倫薩、米蘭和宗教聯(lián)盟的教皇，一起對(duì)抗信奉異教的土耳其；不久，那不勒斯也加入進(jìn)來(lái)，此時(shí)，意大利處在一個(gè)和平時(shí)期。

柯西莫·德·美第奇堅(jiān)決相信：“貿(mào)易使全人類(lèi)團(tuán)結(jié)在一起，并帶給那些敢于冒險(xiǎn)涉足貿(mào)易的人以榮耀?！痹谝獯罄蜌W洲的商界，這是存在于他和他的對(duì)手之間決定性的不同點(diǎn)。國(guó)王、公爵、王子、皇帝和教皇有著因襲的權(quán)力和占據(jù)領(lǐng)土的野心。除威尼斯外，貿(mào)易不是他們最關(guān)心的，這是商人和銀行家所關(guān)心的事情?？挛髂獙?duì)無(wú)意義的戰(zhàn)爭(zhēng)不感興趣；在這方面，他是一個(gè)非?，F(xiàn)代的統(tǒng)治者。他感興趣的是錢(qián)，他把錢(qián)視為他權(quán)力的基礎(chǔ)；至少佛羅倫薩大部分市民也是這樣。然而，他所追求的富足，即是為他自己也是為佛羅倫薩，而且證實(shí)與國(guó)王對(duì)榮譽(yù)和掠取物的追求一樣，都是有風(fēng)險(xiǎn)的。在外交政策中，他曾足夠明智地支持斯福爾扎，那是他仿效他父親冒險(xiǎn)支持巴爾瑟薩·科撒的一次正確選擇。不過(guò)，巴爾瑟薩作了教皇，并把賺錢(qián)的教皇財(cái)政事務(wù)委托給了美第奇銀行管理；而斯福爾扎只是成為了米蘭公爵，是柯西莫達(dá)成和平政策的一個(gè)基石，但卻是美第奇財(cái)政恒久的負(fù)擔(dān)。美第奇銀行的主要收入來(lái)自教皇的羅馬教廷：保持與羅馬的聯(lián)系與保持與米蘭的聯(lián)系一樣重要。

然而，柯西莫不得不冒更大的風(fēng)險(xiǎn)。在斯福爾扎掌管米蘭政權(quán)之前的數(shù)年里，他就開(kāi)始努力在羅馬涅外獲取屬于他自己的領(lǐng)土，包括許多類(lèi)似自治區(qū)的小城邦，盡管它還正式屬于教會(huì)轄地。這使得斯福爾扎與教皇尤金四世斷交，當(dāng)尤金四世得知柯西莫會(huì)見(jiàn)斯福爾扎、并與他建立友誼時(shí)，他非常不高興。結(jié)果，在尤金四世任教皇期間的后期，美第奇銀行失去了處理教皇收入委托人的權(quán)力。可是，盡管他失去了羅馬立法機(jī)構(gòu)的生意，但仍保持著與其他羅馬機(jī)構(gòu)的聯(lián)系，繼續(xù)處理非常賺錢(qián)的生意，掌管著教皇個(gè)人賬戶(hù)的大量存款，以及教皇的一些主教的個(gè)人存款。

柯西莫已經(jīng)預(yù)見(jiàn)到了這樣的發(fā)展結(jié)果，并且采取了預(yù)防措施。他很清楚地知道，日漸衰老的尤金四世將不久于人世，他很久前就開(kāi)始悄悄地與托馬索·帕倫特斯利建立友誼，他很有可能是教皇繼承人。

帕倫特斯利來(lái)自遙遠(yuǎn)的北方托斯卡納區(qū)，他是一個(gè)窮醫(yī)師的兒子，年輕的時(shí)候，由于資金不足，他不得不放棄在波倫亞大學(xué)的學(xué)習(xí)。大約在1420年，他來(lái)到佛羅倫薩，被里納爾多·德格利·阿爾比齊和帕拉·斯特羅奇雇用，作他們的孩子的家庭教師，在這期間，他接受了人文主義教育，并加入柯西莫的朋友圈。他很快分享了柯西莫對(duì)書(shū)的熱愛(ài)，并在柯西莫建立藏書(shū)室時(shí)，扮演了一個(gè)重要角色。這個(gè)藏書(shū)室對(duì)所有人開(kāi)放，甚至把一些稀罕的手稿，借給像帕倫特斯利這樣的窮學(xué)者。就帕倫特斯利來(lái)說(shuō)，他閱讀了每一本他能找到的書(shū)和手稿，幾年時(shí)間里，有人說(shuō)“任何他不知道的事情都不在人類(lèi)知識(shí)范圍之內(nèi)”。他很快得到尤金四世的重視，任命他作波倫亞主教，而柯西莫借給帕倫特斯利一大筆錢(qián)，以便他為教堂搜尋和購(gòu)買(mǎi)稀罕的手稿。1439年，當(dāng)帕倫特斯利到佛羅倫薩參加全基督教會(huì)議時(shí)，兩個(gè)人再次見(jiàn)面。在那里，他淵博的學(xué)識(shí)，給拜占庭的代表留下了很深的印象，他設(shè)法扮演一個(gè)杰出的角色，在說(shuō)服亞美尼亞、埃塞俄比亞和敘利亞基督一性論派的信徒，忘記與君士坦丁堡的分歧，參加全基督教會(huì)議時(shí)，他表現(xiàn)得非常突出。

1447年，尤金四世去世，帕倫特斯利接替他，作了教皇尼古拉五世，而柯西莫作為教皇銀行家的地位再次得到鞏固。然而，他們之間的友誼遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出金錢(qián)方面的限制。尼古拉五世繼續(xù)找柯西莫商量建梵蒂岡圖書(shū)館的事宜，他直接以柯西莫的圖書(shū)館為模型。同樣，教皇希望意大利和平“不使用武力，不同于基督的那些”的愿望，與柯西莫更世俗的希望和平與繁榮的愿望是一致的。另外，是尼古拉五世介紹柯西莫認(rèn)識(shí)他錫耶納的朋友艾伊尼阿斯·皮卡魯莫尼的，十一年后，1458年，他成為教皇庇護(hù)二世。

尼古拉五世成為第一個(gè)同時(shí)是人文主義者的教皇，庇護(hù)二世把事情更進(jìn)了一步，成為第一個(gè)同時(shí)是教皇的人文主義者。然而，是非常重要的人文主義信念，使皮卡魯莫尼做了一個(gè)不太可能實(shí)現(xiàn)的選擇成為教皇。在他任圣職時(shí)，他已年過(guò)四十，此時(shí)，他得到了他應(yīng)得到的名聲：一個(gè)非常有造詣的拉丁語(yǔ)學(xué)者和一個(gè)同樣出色的沉溺于女色的人。他的色情小說(shuō)《一對(duì)情人的故事》和閃爍著才華的拉丁文詩(shī)，使皮卡魯莫尼很早就引起了神圣羅馬帝國(guó)皇帝腓特烈三世的注意，并任命他為他的桂冠詩(shī)人。皮卡魯莫尼任神職完全出于野心，因?yàn)樗麄兌嗌贂?huì)區(qū)別對(duì)待他的行為。盡管現(xiàn)在，他把廣泛的人文主義知識(shí)，運(yùn)用到一些比較嚴(yán)肅的作品里，例如他的開(kāi)拓性地集地理歷史知識(shí)于一體的著作《論亞洲》——就是這本書(shū)后來(lái)激發(fā)了克里斯托弗·哥倫布去探索通向中國(guó)的西部通道。