1866年前后日本的政局更加惡化。薩摩、長州等西南雄藩聯(lián)合，決定推倒幕府政權(quán)取而代之，并且得到了英國的支持。幕府一方面組織第二次討伐長州藩的戰(zhàn)爭，意圖扭轉(zhuǎn)頹勢，另一方面得到法國的支持改革內(nèi)政加強軍備。但是幕府第二次討伐長州的戰(zhàn)爭卻在長州藩軍民的奮力抵抗下以全面失敗告終，將軍家茂也死在大阪，幕府的權(quán)威猛然間一落千丈。

就在幕府軍隊大敗，將軍死去的時候，福澤諭吉通過和自己私交甚密的木村喜毅向幕府當權(quán)者提交了《有關(guān)再次征討長州藩的意見書》。在這份意見書中，他大贊討伐長州藩之舉是“英明決斷”，希望幕府能挾討伐成功的余威壓制抱有野心的諸侯，震懾京都的朝廷，并且一舉改革日本的封建幕藩割據(jù)制度。在具體的征討方法上福澤建議，其一、斷絕長州叛賊外交之路將其罪狀通告萬國；其二、關(guān)于鎮(zhèn)壓內(nèi)亂希望借助外國的力量。在第一點中福澤特別強調(diào)“長州亦做必死之抵抗，必然更加陰謀多端?；蛘哔徺I武器，或者舉借外債，甚或請求外國浮浪之徒，雇傭外國船只，效仿支那長毛賊舊轍，不知會生出什么樣的事端來。此事最為擔憂”，直接把長州藩的反叛比做太平天國。而且在第二點中明確提出“以特別的英斷，倚仗外國軍隊，則防長二州（長州藩）一擊之下必然潰敗”，“借此一舉斷然變革全日本國的封建制度，顯露（幕府）威光”。

雖然福澤給幕府的意見書錯過了時機，并沒有產(chǎn)生影響政局的效果，但是卻能看出他此時的政治抱負和理念。他不惜冒著國家權(quán)益受損甚至可能陷入殖民地半殖民地的風險，也要主張幕府借用外國——按當時的情況只能是法國——的軍隊來討伐長州藩，以平定內(nèi)亂。其主要原因是他對幕府的忠誠，和他判斷時局已經(jīng)十分危急嚴重，另外還有太平天國在中國失敗的影響。雖然沒有直接的資料顯示他知道太平天國的結(jié)局，但是在幕府翻譯外國文件、報刊，并且平時十分關(guān)心注意中國政局變化的福澤諭吉應該知道，就在兩年前的1864年清政府終于攻克天京逼死洪秀全，徹底地鎮(zhèn)壓了太平天國運動（所以他敢說“仿效中國長毛賊之轍”）。而且在他看來清政府能夠扭轉(zhuǎn)一開始時的頹勢，關(guān)鍵在于得到西洋列強的支持，能夠購買武器甚至直接借助外國軍隊，才能最終鎮(zhèn)壓成功。而面臨同樣危險局勢的幕府當局也應該當機立斷，不惜借助外國勢力，首先把國內(nèi)叛亂鎮(zhèn)壓下去，繼而借助鎮(zhèn)壓成功的威勢改革國內(nèi)政局。

關(guān)于國內(nèi)政治改革的方向，福澤諭吉在1866年11月給在美國留學的親戚福澤英之助的信中提到，“（大名）同盟之說（即公武合體）如果施行，我國也將變得非常自由，我知道，這個自由就是戰(zhàn)爭的自由。無論怎么考慮，沒有將軍的君主專制，只是諸侯之間的會議，我國的文明開化就不會

前進”。也就是說福澤構(gòu)想的政治理想，就是以將軍為君主的，廢除日本當時的封建幕藩制度，建立中央集權(quán)的郡縣制度的國家體制。

這雖然并非福澤諭吉的首創(chuàng)，而是當時幕府內(nèi)部開明派官僚的一定程度的共識，但也可以使我們了解福澤諭吉所要實行的政治理想，是通過將軍、開明派官僚等勢力推行的自上而下的政治改革。福澤諭吉一生都沒有反對國內(nèi)專制的言論，明治以后當自由民權(quán)運動和政府展開激烈對立的時候，他反復主張的是“官民調(diào)和”論，呼吁雙方克制容忍；而當雙方的矛盾到了十分激烈無法調(diào)和的時候，他則積極主張對朝鮮、中國進行侵略，以對外擴張國權(quán)為手段轉(zhuǎn)移國內(nèi)的政治矛盾。

1867年1月，福澤受命再次隨同出訪美國。半年之后當他回國的時候，幕府面臨的政治局勢更加惡化。11月9日，繼任的將軍慶喜在倒幕派的逼迫下，向天皇提交了大政奉還的申請書，名義上返還了天皇授予幕府將軍的獨攬行政的大權(quán)，此舉使倒幕派失去了發(fā)動武力攻擊的借口。但1868年1月3日，在薩、長、土、廣島、名古屋、福井等藩藩兵重重守衛(wèi)下的京都皇宮里，主張王政復古的公卿聚集開會，會議決定以天皇的名義發(fā)布“王政復古令”，命令在座的慶喜辭去官職、返還土地支配權(quán)（辭官納地），并組成新政府。1月27日，將軍的幕府軍與新政府的政府軍在京都南郊的鳥羽、伏見等地開戰(zhàn)。幕府軍在兵力數(shù)倍的優(yōu)勢之下，最終仍然潰不成軍一敗涂地，將軍慶喜只得倉皇逃回江戶。新政府軍乘勝追擊，4月5日和平占領(lǐng)江戶并隨即改為東京，最終完成稱之為“明治維新”的政權(quán)交替。雖然其后支持幕府的東北諸藩以及幕府直屬的海軍將領(lǐng)等還頑強抵抗到次年6月，但幕府的大勢已去。倒幕派成立了明治新政府，并以天皇的名義公布了施政綱領(lǐng)“五條誓文”，曾經(jīng)的“尊王攘夷”的口號此刻則像變戲法兒似的變成“開國和親”。

福澤諭吉本人因為出國時大量買書等瑣事而被告發(fā)，歸國后被命令在家謹慎反省。這件事情和隨后幕府崩潰的政局變化給了福澤諭吉以沉痛的精神打擊。等到處分解除的時候，已經(jīng)是慶喜被逼返還大政以后了。主張以將軍為國王的君主政體，統(tǒng)一全日本后施行文明開化政策的忠誠幕臣福澤，在明治維新的動蕩局勢下，也只能小心翼翼地呆在家里，靜觀局勢變化。雖然此時他介紹西洋各國的著作如《西洋事情》《世界國盡》《西洋旅行手冊》《條約十一國記》《西洋衣食住》等書銷量極大，使得他聲名鵲起、名噪一時，但他在仕途上最終心灰意冷，決心專心著述，做一個讀書濟世的小民。