1673年11月21日，吳三桂悍然起兵，以“興復(fù)明室”的名義反清，自稱“天下都招討兵馬大元帥”。吳三桂起兵后，四處拉攏盟友，除了向耿精忠、尚可喜求助外，還給臺(tái)灣鄭經(jīng)、西藏達(dá)賴、陜西提督王輔臣等人發(fā)函，相約共同起事，合力反清。這和小說中吳三桂聯(lián)絡(luò)尚可喜、耿精忠、噶爾丹、桑結(jié)、沙俄、神龍教等勢(shì)力如出一轍。

1674年3月15日，耿精忠響應(yīng)；隨后，臺(tái)灣鄭經(jīng)響應(yīng)；年底，王輔臣響應(yīng)；1676年2月，尚之信幽禁尚可喜，響應(yīng)；如果加上各地蜂起的義軍，整個(gè)長(zhǎng)江以南國(guó)土，盡皆舉旗反清。

面對(duì)如此不利局面，康熙沉著冷靜，做了三手應(yīng)對(duì)措施：首先駁斥了索額圖的“治罪撤藩大臣”建議，堅(jiān)定了滿朝文武同仇敵愾的抗敵之心；其次將吳三桂之子吳應(yīng)熊、之孫吳世霖處以絞刑，斷絕了和吳三桂劃江而治的議和可能，同時(shí)將剛滿周歲的嫡長(zhǎng)子胤礽冊(cè)封為皇太子，用以穩(wěn)定人心和國(guó)本；最后，采用剿撫并用的方法，分化、瓦解敵人并不牢固的聯(lián)盟陣營(yíng)，成功策反了王輔臣、耿精忠、尚之信三路兵馬，加上自行離去的鄭經(jīng)勢(shì)力，導(dǎo)致了吳三桂最終變成真正的“孤家寡人”。

戰(zhàn)事之初，蓄養(yǎng)多年、準(zhǔn)備充分的吳軍大占上風(fēng)，一度攻至長(zhǎng)江南岸。但隨著盟友的紛紛離去，清廷能夠騰出手來集中兵力對(duì)付吳三桂，勝負(fù)之勢(shì)逐漸逆轉(zhuǎn)。1676年長(zhǎng)沙之戰(zhàn)、1678年岳州之戰(zhàn)兩次大戰(zhàn)后，吳三桂日漸途窮。為了鼓舞人心，1678年，吳三桂在湖南衡陽稱帝，其“反清復(fù)明”口號(hào)不攻自破，導(dǎo)致了更多的人離開他。

驚怒交加的吳三桂在1678年的8月17日病死于湖南，其孫吳世璠“繼位”?？滴鹾敛皇周?，繼續(xù)發(fā)動(dòng)大軍水陸夾擊，連戰(zhàn)連捷，并于1679年9月收復(fù)衡陽。吳軍倉(cāng)皇逃回昆明，據(jù)城死守。

1681年10月，清兵攻破昆明城，吳世璠自盡。至此，為期八年的“三藩之亂”終告結(jié)束。

平定三藩之后，康熙并沒有就此罷手，除了將吳三桂骨灰、吳世璠首級(jí)分發(fā)各省示眾外，還將耿精忠凌遲處死、尚之信賜死，徹底消滅了三藩藩王，防止死灰復(fù)燃。王輔臣見狀，料知不得免，遂喝毒酒自盡。

在八年平叛戰(zhàn)爭(zhēng)中，康熙敏銳地發(fā)現(xiàn)，滿清旗兵已然不復(fù)當(dāng)年之勇，綠營(yíng)漢兵卻是能征善戰(zhàn)，涌現(xiàn)了張勇、趙良棟、孫思克和王進(jìn)寶（合稱“河西四漢將”）這樣的得力干將。在小說中，韋小寶和他們結(jié)拜為異姓兄弟，交情著實(shí)不錯(cuò)。