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4:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的人類(lèi)學(xué)分析

流行病與文化 作者:詹姆斯·A·特羅斯特


(1)患者和醫(yī)生的期望值怎樣影響隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的實(shí)施

流行病學(xué)是當(dāng)今研究項(xiàng)目設(shè)計(jì)所依賴的主要資源,對(duì)新的干預(yù)效果 提供權(quán)威性證明。據(jù)認(rèn)為,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized controlled triads,RCTs)是關(guān)于治療效力的最令人信服的流行病學(xué)數(shù)據(jù)形式,但   

      

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是技術(shù)而不是真理之源。本章節(jié)認(rèn)為,對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的 社會(huì)文化成分的更好理解將有利于對(duì)其優(yōu)勢(shì)資格的認(rèn)可并對(duì)其局限有更 好的認(rèn)知。

就其簡(jiǎn)單形式而言,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (如果用以具體測(cè)定臨床干預(yù)時(shí)稱(chēng)之為“臨床試驗(yàn)”)最初指的是具有可治療健康狀況的一組相似群體。將 這些人任意地分配,或接受治療(實(shí)驗(yàn)組)或不予治療(對(duì)照組),然后 對(duì)他們進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤了解并測(cè)量他們對(duì)治療的反應(yīng)。隨機(jī)化處理并非讓兩 組等同,而是為了均勻地分布有可能影響到治療反應(yīng)的已知和未知因素。 有些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也包括接受安慰劑的群組,即所施用的物質(zhì)完全相似于 治療物質(zhì),只是沒(méi)有治療效力而已。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)之所以使用安慰劑,是 設(shè)法測(cè)量治療的哪一部分的作用有可能達(dá)到患者的期望值,即治療是有效 的(參見(jiàn)Moerman,2002)。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)充滿了社會(huì)文化因素。首先,只有在特定社會(huì)情況下是 可行的。實(shí)施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的正當(dāng)性在于,社會(huì)和專(zhuān)業(yè)人員一致認(rèn)定,某 個(gè)未有答案的研究至關(guān)重要,是否對(duì)所有患者實(shí)施治療或不予治療沒(méi)有確 實(shí)把握。出現(xiàn)這種情況時(shí),該問(wèn)題早就在媒體上炒作一番,人們大概已經(jīng) 形成了某種觀點(diǎn)(比如說(shuō),實(shí)施大規(guī)模干預(yù)以減少吸煙或心臟病發(fā)病率)。 在實(shí)驗(yàn)進(jìn)行中,個(gè)人和整個(gè)社區(qū)也許會(huì)因此爭(zhēng)論不休,試圖改變他們自己 的做法。這種“知情效果”可能同時(shí)改變實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的行為,使得干 預(yù)措施導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組出現(xiàn)明顯改善的可能性減少。個(gè)中明顯存在自 相矛盾的情況:對(duì)對(duì)照試驗(yàn)可能得以實(shí)施的同樣條件進(jìn)行分析確認(rèn)其是否 成功時(shí),可能產(chǎn)生重重困難。

由于臨床試驗(yàn)對(duì)比的是新老治療方法,或根本沒(méi)有對(duì)比,實(shí)驗(yàn)性治療 方法必須有可能改善現(xiàn)有公認(rèn)的治療方法或標(biāo)準(zhǔn),否則很難從道義上證 明,可以隨機(jī)對(duì)一部分人實(shí)施該治療方法。當(dāng)某種療法前景看好,而某種 疾病又特別危險(xiǎn)時(shí),必須設(shè)計(jì)一種試驗(yàn),當(dāng)新的治療手段出現(xiàn)效果時(shí),試 驗(yàn)就可以終止。換言之,若臨床試驗(yàn)過(guò)程中,科學(xué)意見(jiàn)認(rèn)定該實(shí)驗(yàn)性治療 有效果,就必須修正該試驗(yàn),以便為對(duì)照組實(shí)施這種治療。監(jiān)督委員會(huì)為 此應(yīng)運(yùn)而生:跟蹤了解治療效果并且就提前終止某項(xiàng)研究是否妥當(dāng)做出抉  

      

擇。由于效果得到證明而有必要停止隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),這說(shuō)明改善健康狀況 比研究成果更為重要。人們之所以堅(jiān)信人不是科學(xué)試驗(yàn)的天竺鼠,部分原 因在于近期的某些事件所為(例如,塔斯克基梅毒研究涉及對(duì)感染疾病但 不知情的非洲裔美國(guó)人數(shù)十年不予治療;另外還有納粹在集中營(yíng)囚犯身上 實(shí)施的醫(yī)療實(shí)驗(yàn)等事例)。

作為其理論基礎(chǔ)的有機(jī)部分,如果對(duì)比試驗(yàn)針對(duì)的是穩(wěn)妥治療方法所 隱含的科學(xué)不確定性,這也有待于公眾輿論達(dá)成一致,即參與試驗(yàn)給參加 者帶來(lái)潛在的好處和情有可原的風(fēng)險(xiǎn)。工業(yè)制藥是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的主要資 助來(lái)源,而且制藥公司越來(lái)越愿意經(jīng)營(yíng)贏利性研究企業(yè)來(lái)從事這些試驗(yàn), 而不是委托教學(xué)醫(yī)院和醫(yī)學(xué)院。由于公司贏利比獲取知識(shí)更為重要,人們 就越來(lái)越質(zhì)疑讓病人參與實(shí)驗(yàn)的做法。配藥研究現(xiàn)今也頗為復(fù)雜,因?yàn)橘? 助團(tuán)體就開(kāi)發(fā)新治療方法對(duì)制藥公司和聯(lián)邦政府施加壓力。這些團(tuán)體設(shè)法 跟蹤對(duì)其成員可能有用的新療法,許多人用數(shù)據(jù)庫(kù)顯示現(xiàn)在臨床試驗(yàn)需要 什么樣的患者才能符合注冊(cè)要求。臨床試驗(yàn)過(guò)程中的新興力量是那些剛剛 涌現(xiàn)的患者支持團(tuán)體,比如艾滋病患者的“行動(dòng)起來(lái)”(Lowy,2000),“美 國(guó)小精靈”或新基因療法研究的“全國(guó)馬凡協(xié)會(huì)”(National Marfan Association)等(Rapp,2001)??鼓孓D(zhuǎn)錄酶病毒療法最初進(jìn)行艾滋病患 者臨床測(cè)試時(shí),加入患者支持團(tuán)體所倡導(dǎo)的臨床試驗(yàn)是得到治療的最佳方 式。然而,在這種情況下,患者真正感興趣的是參加有可能接受治療的支 持小組,這顯然不符合研究項(xiàng)目的隨機(jī)化構(gòu)建原則。

研究人員應(yīng)對(duì)這種壓力的方法之一是設(shè)計(jì)方案,讓患者經(jīng)過(guò)預(yù)定一段 時(shí)間后從研究的一個(gè)分支“過(guò)渡”到另一個(gè)分支。起初指定接受積極治療 的人后來(lái)也許會(huì)轉(zhuǎn)換為安慰劑小組成員,而安慰劑分支的人后來(lái)則接受積 極治療。在這一“社會(huì)交換模式研究”變換中,研究人員創(chuàng)造的設(shè)計(jì)方案 反映了患者對(duì)獲得治療的渴望。患者需要的是某種治療而不是不予治療, 即便該治療方案證明無(wú)效乃至有害。

如果研究人員未能對(duì)潛在參與者等量描述研究選項(xiàng),也可觀察到類(lèi)似 的動(dòng)態(tài)機(jī)制。其特殊的重要性在于,若隨機(jī)化對(duì)比試驗(yàn)除了治療分支外還 包括強(qiáng)化監(jiān)視分支,許多病人不太可能接受相等的機(jī)會(huì),即要么接受干    

      

預(yù),要么什么也沒(méi)有?,F(xiàn)在依然很難弄清楚,潛在的研究主體是如何考慮 自己同意還是拒絕參加隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的。有一項(xiàng)深入定性研究是采訪重病 新生兒父母并請(qǐng)求他們參加一次臨床試驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)他們通常不了解隨機(jī) 化過(guò)程或其理論基礎(chǔ)(Snowdon等,1997)。此外,研究人員有時(shí)無(wú)意識(shí) 地令父母?jìng)儺a(chǎn)生錯(cuò)覺(jué),認(rèn)為是在推廣一種取代常規(guī)療法的新療法。英國(guó)有 個(gè)創(chuàng)新設(shè)計(jì)方案將試驗(yàn)置于定性研究計(jì)劃之內(nèi),探索并解決了這一兩難困 境。詳細(xì)采訪探索了研究項(xiàng)目參與人員如何理解研究信息,而實(shí)際征募會(huì) 議用磁帶錄音探索征募人員是如何表述研究信息的。研究人員發(fā)現(xiàn),研究 項(xiàng)目初期,征募人員首先提出了積極治療選項(xiàng),稱(chēng)積極治療選項(xiàng)富有進(jìn)取 性和療效,而最后提出的才是觀察法,稱(chēng)為“關(guān)注地等待”(Donovan等, 2002∶768)。隨著分析的進(jìn)展,關(guān)于怎樣改變表述策略的建議分發(fā)到所有 研究中心。所建議的許多變動(dòng)中包括,用“積極觀察”代替先前的“關(guān)注 地等待”。久而久之,患者自愿參與任何研究分支的隨機(jī)化比率從40%提 高到70%。該研究方法也允許研究人員探索招募人員的信心影響患者抉擇 的其他途徑。

(2)為什么隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)限制了干預(yù)的可能性

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在“循證醫(yī)學(xué)”中作用很大,因?yàn)檫@一方法將當(dāng)代研究 和臨床實(shí)踐結(jié)合起來(lái),利用臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)重大治療方案,然后根據(jù)其成本 和療效予以比較。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方案的優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)在統(tǒng)計(jì)性和社會(huì)性上。對(duì) 描述不同研究群組的多群體人員的聚集數(shù)據(jù)分析(所謂的元分析)常常將 其數(shù)據(jù)來(lái)源限制為臨床試驗(yàn),所以只有最突出的研究結(jié)果得到分析。這就 制約了賴以利用的理論模型以及可作為證據(jù)的數(shù)據(jù)種類(lèi)。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)作為流行病學(xué)新型技術(shù),在過(guò)去 30年里風(fēng)行不衰。從事科學(xué)文化內(nèi)涵研究的人員指出,雖然新技術(shù)常常令人目睹新生事物,但 也有助于解釋人們新近所見(jiàn)所聞未必是通過(guò)技術(shù)轉(zhuǎn)換而來(lái)的,而是“天然” 之物。利用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)研究社會(huì)網(wǎng)絡(luò)、社區(qū)和不平等對(duì)健康的影響困 難重重,使這些影響看起來(lái)缺乏證明,因此不太“科學(xué)”。實(shí)際上,難以 獲取數(shù)據(jù)的障礙是主題和研究設(shè)計(jì)之間的錯(cuò)配,而不是主題內(nèi)在的弱點(diǎn)。  

      

歷史上眾多心血管疾病臨床試驗(yàn)一直排斥婦女的參與,直到80年代 才有所改觀。這一事例說(shuō)明技術(shù)如何使結(jié)果顯得“自然”。人們認(rèn)為女性 風(fēng)險(xiǎn)較低,所以對(duì)她們測(cè)量較少,任她們?cè)诤艽蟪潭壬献兊脽o(wú)影無(wú)蹤。美 國(guó)國(guó)家健康學(xué)會(huì)現(xiàn)在正設(shè)法消除這種不平衡狀態(tài),以行政裁決(行政干預(yù) 形式)迫使研究人員把所有面臨潛在風(fēng)險(xiǎn)的群體納入研究范疇,否則就解 釋清楚任何例外現(xiàn)象。我們將來(lái)有可能在婦女、少數(shù)民族和兒童中看到更 多“衛(wèi)生問(wèn)題”和新的風(fēng)險(xiǎn),并非因?yàn)槌霈F(xiàn)新的流行病和風(fēng)險(xiǎn),而是因?yàn)?這些群體在過(guò)去的研究中受到忽視。

所有涉及隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的干預(yù)試驗(yàn)面對(duì)共同挑戰(zhàn)。為了在個(gè)人或社區(qū) 中均勻地分布基線區(qū)別,試驗(yàn)必須隨機(jī)將個(gè)人或社區(qū)分配到干預(yù)組或?qū)φ? 組。但是,若使統(tǒng)計(jì)分析合法有效,隨機(jī)單位必須等同于分析單位。當(dāng)個(gè) 人被隨機(jī)安排到干預(yù)組,結(jié)果應(yīng)該是基于個(gè)人的統(tǒng)計(jì),比如接受實(shí)驗(yàn)治療 X的個(gè)人與接受安慰劑Y的個(gè)人構(gòu)成比例性對(duì)照體系。當(dāng)群體、社區(qū)或城 市隨機(jī)安排到干預(yù)組,該群體、社區(qū)或城市也應(yīng)該是分析單位。這就產(chǎn)生 了兩個(gè)問(wèn)題:其一,將數(shù)量有限的社區(qū)隨機(jī)安排到干預(yù)組和對(duì)照組并不能 保證這些社區(qū)成員中的基線特征分布均衡。其次,接受干預(yù)的社區(qū)個(gè)人成 員的健康結(jié)果不應(yīng)被視為彼此獨(dú)立無(wú)關(guān),雖然用于對(duì)比個(gè)人比率的統(tǒng)計(jì)試 驗(yàn)通常假定這種獨(dú)立性(Kirkwood等,1997)。

如果把整個(gè)社區(qū)選作干預(yù)組,而研究人員感興趣的是類(lèi)似于心血管疾 病率等結(jié)果變量的平均水平,那么分析應(yīng)該首先按社區(qū)來(lái)合并計(jì)算那些比 率,然后那些比率的分布情況可以在干預(yù)和對(duì)照社區(qū)組之間加以比較。這 一設(shè)計(jì)要求對(duì)研究項(xiàng)目的復(fù)雜性和成本意義重大,因?yàn)殡S機(jī)化安排10個(gè)、 16個(gè)或30個(gè)社區(qū)并管理其半數(shù)的各自干預(yù)非常復(fù)雜,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出假定計(jì)量 一個(gè)社區(qū)的所有成員作為“實(shí)驗(yàn)性”客體,另一個(gè)社區(qū)的所有個(gè)人作為 “對(duì)照”客體。如果某項(xiàng)研究包括一個(gè)干預(yù)社區(qū)和一個(gè)對(duì)照社區(qū),真正的 研究單位有兩個(gè),而不是兩個(gè)單位中的所有個(gè)體成員。

研究人員想方設(shè)法解決基于社區(qū)干預(yù)所面臨的統(tǒng)計(jì)和設(shè)計(jì)問(wèn)題,例 如,人們可以長(zhǎng)期多次測(cè)量每個(gè)社區(qū)的變化,或比較每個(gè)干預(yù)社區(qū)和對(duì)照 社區(qū),或比較每個(gè)社區(qū)范圍內(nèi)接受干預(yù)的和那些不接受干預(yù)的人(就另外    

選項(xiàng)而言,參見(jiàn)Kirkwood等,1997),但這些復(fù)雜性本身從另一個(gè)角度說(shuō) 明了為什么社區(qū)干預(yù)的對(duì)照試驗(yàn)非常少。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)一般不用于評(píng)估社會(huì)和經(jīng)濟(jì)對(duì)健康的影響。在上世紀(jì) 70年代和80年代,美國(guó)出現(xiàn)大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),涉及生活費(fèi)用、住房津 貼和工人培訓(xùn)計(jì)劃等(Oakely,1998),但這些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)一般都超出了 健康領(lǐng)域,是測(cè)試比較項(xiàng)目設(shè)計(jì),是對(duì)個(gè)體層面而非社區(qū)層面的數(shù)據(jù)分 析。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的成本和復(fù)雜性進(jìn)一步限制了采用試驗(yàn)手段予以回答的 研究問(wèn)題類(lèi)別,諸如社會(huì)網(wǎng)絡(luò)、鄰里作用或社會(huì)不平等的復(fù)雜社會(huì)力量, 不可能任意地賦值于某一個(gè)人,而且還不能加以抑制。

另一方面,藥物治療效果、外科手術(shù)后果以及某些類(lèi)型的行為干預(yù)完 全可以利用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方案予以評(píng)估。疾病控制和預(yù)防中心最近開(kāi)始評(píng) 估預(yù)防性干預(yù)(社區(qū)防治工作指南),特別重視隨機(jī)化試驗(yàn)數(shù)據(jù),恰如循 證醫(yī)學(xué)所為,但有些專(zhuān)家預(yù)言,其結(jié)果是該指南所包含的數(shù)據(jù)很少是真實(shí) 的社區(qū)干預(yù)數(shù)據(jù),而更多的數(shù)據(jù)是針對(duì)個(gè)人或小群體的干預(yù)(Green和 Kreuter,2000)。

越來(lái)越多地用于全球健康研究的一種隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),稱(chēng)為多中心隨機(jī) 對(duì)照試驗(yàn)。多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)從不同研究中心匯集大量患者,有時(shí)涉及 多個(gè)國(guó)家,在每個(gè)地點(diǎn)施加同一干預(yù),然后即刻根據(jù)所有站點(diǎn)集合人口的 所有試驗(yàn)客體和所有對(duì)照客體情況對(duì)干預(yù)效果進(jìn)行評(píng)估。多中心隨機(jī)對(duì)照 試驗(yàn)減少了實(shí)施試驗(yàn)所需要的時(shí)間,增加了結(jié)果的推廣性和效能。多中心 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)研究人員強(qiáng)加了限制性,例如,某站點(diǎn)的患者可能實(shí) 際上具有范圍甚廣的社會(huì)和文化背景,但由于不同中心的差異所導(dǎo)致的患 者多樣性被視為障礙而不是裨益,因?yàn)榛颊叨鄻有杂鷱?qiáng),就愈難以歸納概 括,所以人們一直設(shè)法讓研究協(xié)議和干預(yù)過(guò)程盡量簡(jiǎn)單規(guī)范。這樣就限制 了可以用這一格式予以評(píng)價(jià)的干預(yù)類(lèi)型,也限制了地方研究人員將全球性 干預(yù)措施適配其地方環(huán)境條件的嘗試。只有某些類(lèi)型的干預(yù)有可能通過(guò)流 行病學(xué)評(píng)估這一新流行形式。該設(shè)計(jì)方案推動(dòng)了問(wèn)題類(lèi)型的多樣性,而不 是反之。

由于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)技術(shù)如此重要并廣為重視,有力地決定了得以推薦     

      

(具體而言,因?yàn)閷?duì)照試驗(yàn)中得到了證明)或不予推薦的干預(yù)類(lèi)型(例如, 那些不容易通過(guò)對(duì)照試驗(yàn)加以評(píng)價(jià)的干預(yù)措施)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的確是強(qiáng) 有力的工具,但本章認(rèn)為過(guò)分依賴隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),將其當(dāng)作最權(quán)威的證據(jù) 來(lái)源,其結(jié)果有可能限制了想像力并妨礙公共衛(wèi)生事業(yè)的進(jìn)展。


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